治疗呼吸疾病的苯乙醇胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的新化合物、它们的制备方法、含有它们的药用组合物和它们在医疗上的用途，尤其是在预防和治疗呼吸系统疾病中的用途。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及苯乙醇胺衍生物、它们的制备方法、含它们的组合物和它们在医疗，尤其是在预防和治疗呼吸系统疾病中的用途。在本领域中，已知某些苯乙醇胺化合物对β2-肾上腺素受体具有选择性刺激作用，由此具有治疗支气管哮喘和相关疾病的用途。因此，GB 2 140 800描述了包括1-羟基-2-萘甲酸4-羟基-α1-氨基]甲基]-1，3-苯二甲酯(沙美特罗罗昔萘酸酯)在内的苯乙醇胺化合物，沙美特罗罗昔萘酸酯目前临床上用于治疗这类的医学疾病。尽管沙美特罗和其它的市场可得到的β2-肾上腺素受体激动剂为有效的支气管松弛剂，但它们作用的最久持续时间为12小时，这样经常需要每天给药两次。因此，临床需要对β2-肾上腺素受体具有有效和选择性刺激作用且具有有利的作用的化合物。本专利技术提供一种式(I)的化合物或其盐、溶剂合物、或者生理学上的功能衍生物 其中m为2-8的整数；n为2-5的整数；条件是m+n为4-10；R1选自氢、C1-6烷基、羟基、卤基、C1-6卤代烷基、-XC(O)NR9R10、-XNR8C(O)R9、-XNR8C(O)NR9R10、-XNR8SO2R9、-XSO2NR11R12、XNR8SO2R9R10、-XNR9R10、XN+R8R9R10、-XNR8C(O)OR9、-XCO2R9、-XNR8C(O)NR8C(O)NR9R10、-XSR9、XSOR9和-XSO2R9；或R1选自-X-芳基、-X-杂芳基和-X-(芳氧基)，各自任选被1个或2个独立选自以下的基团取代羟基、C1-6烷氧基、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-NHC(O)(C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH(C3-7环烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-SO2NH(C3-7环烷基C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)，或任选被1个或2个独立选自以下的基团取代的杂芳基羟基、C1-6烷氧基、卤基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；X为-(CH2)P-或C2-6亚链烯基；p为0至6、优选0至4的整数；R8和R9独立选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基(C1-6烷基)-和芳基(C1-6烷基)-，且R8和R9各自独立任选被1个或2个独立选自以下的基团取代卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-NHC(O)(C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基)、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、芳基(C1-6烷基)-、芳基(C2-6链烯基)-、芳基(C2-6炔基)-、杂芳基(C1-6烷基)-、-NHSO2芳基、-NH(杂芳基C1-6烷基)、-NHSO2杂芳基、-NHSO2(C1-6烷基)、-NHC(O)芳基或-NHC(O)杂芳基；R10选自氢、C1-6烷基和C3-7环烷基；R11和R12独立选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基(C1-6烷基)-和芳基(C1-6烷基)-，或R11和R12与它们键合的氮原子一起形成5-、6-或7-元含氮环；并且R11和R12各自任选被一个或两个独立选自以下的基团取代卤基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；其中R1为-XNR8C(O)NR9R10，R8和R9可与它们键合的R1基团的-NC(O)N-部分一起形成饱和或不饱和的环、优选5-、6-或7-元环，例如咪唑烷或嘧啶环，如咪唑烷-2，4-二酮或嘧啶-2，4-二酮；其中R1为-XNR8C(O)OR9，R8和R9可与它们键合的R1基团的-NC(O)O-部分一起形成饱和或不饱和的环，优选5-、6-或7-元环，例如噁唑烷环，如噁唑烷-2，4-二酮；其中R1为-XC(O)NR9R10或-XNR8C(O)NR9R10，R9和R10可与它们键合的氮原子一起形成5-、6-或7-元含氮环；R2选自氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤基、芳基、芳基(C1-6烷基)-、C1-6卤代烷氧基和C1-6卤代烷基；R3选自氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤基、芳基、芳基(C1-6烷基)-、C1-6卤代烷氧基和C1-6卤代烷基；R4和R5独立选自氢和C1-4烷基，条件是R4和R5中碳原子总数不多于4；和R6和R7独立选自氢和C1-4烷基，条件是R4和R5中碳原子总数不多于4。在式(I)和(Ia)的化合物中，R6和R7优选独立选自氢和甲基，更优选R6和R7均为氢。在式(I)的化合物中，m适合为4、5或6，更适合为4或5，优选5，n适合为2或3，优选n为2。本专利技术的优选方面提供了一种式(Ia)的化合物或其盐、溶剂合物或生理学上的功能衍生物 其中R1、R2、R3、R6和R7如上式(I)中定义，m为4或5。在式(I)和(Ia)的化合物中，R1优选在-OCR6R7-连接基的对位或间位、更优选在间位键合。R2和R3基团各自独立优选在-OCR6R7-连接基的邻位或间位、更优选在邻位键合。在一个优选的实施方案中，R1代表如上定义的除氢外的取代基，最优选在-OCR6R7-连接基的间位键合，R2和R3各自代表氢。在另一个优选的实施方案中，R1代表氢，R2和R3各自代表如上定义的取代基，其中至少一个不为氢，R2和R3各自独立在-OCR6R7-连接基的邻位或间位键合。在一个具体的实施方案中，当R2和R3各自代表卤素时，优选它们在邻位键合，而当R2和R3各且代表甲基时，优选它们在间位键合。在式(I)和(Ia)的化合物中，R1适当地选自氢、C1-6烷基、羟基、卤基、C1-6卤代烷基、-XNR8(C)OR9、-XNR8C(O)NR9R10、-XNR8SO2R9、-XSO2NR11R12、-XNR9R10、-XNR8C(O)OR9、XSR9、XSOR9、XSO2R9或选自X-芳基、X-杂芳基或X-芳氧基，任选如上被取代。X适合为(CH2)P，其中p优选为0。R8和R10适合代表氢。R9适合代表氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基或杂芳基(C1-6烷基)-，其中任一种可任选被以下基团取代C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-SO2(C1-6烷基)、NH2、芳基(C1-6烷基)、芳基(C2-6炔基)、NHSO2芳基、-NH杂芳基(C1-6烷基)、NHC(O)芳基或NHC(O)杂芳基。R11和R12适合各自独立选自氢、C1-6烷基和C3-7环烷基。在R1的定义中，术语“5-、6-或7-元含氮环”是指5-、6-或7-元饱和或不饱和的环，所述环含有氮原子及任选1或2个独立选自氮、硫和氧的其它杂原子。这种环的合适实例包括哌啶基、吗啉基、吡啶基、2，4-二羟基嘧啶基和哌嗪基。在R1的定义中，术语″杂芳基″是指5-至10-元杂芳环或双环环系，该基团包含1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子，如噻吩基、吡啶基、2，4-二羟基嘧啶基、2，3-二氢咪唑并噻唑-6-基或联吡啶基，优选5-或6-元杂芳环。本文中的术语″芳基″单独使用或结合术语″芳氧基″使用时是指单环或双环芳环环系，如苯基、萘基或联苯基。优选术语″芳基″是指苯基。在式(I)和(Ia)的化合物中，R1基团优选选自氢、C1-4烷基、羟基、卤基、-NR8C(O)NR9R10和-NR8SO2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）的化合物或其盐、溶剂合物或者生理学上的功能衍生物：＊＊＊（Ⅰ）其中：ｍ为２－８的整数；ｎ为２－５的整数；条件是ｍ＋ｎ为４－１０；Ｒ↑［１］选自氢、Ｃ↓［１－６］烷基、羟基、卤基、Ｃ↓［１－６］卤代烷基、－ＸＣ（Ｏ）ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］、－ＸＮＲ↑［８］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［９］、－ＸＮＲ↑［８］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］、－ＸＮＲ↑［８］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［９］、－ＸＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］、ＸＮＲ↑［８］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［９］Ｒ↑［１０］、－ＸＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］、ＸＮ↑［＋］Ｒ↑［８］Ｒ↑［９］Ｒ↑［１０］、－ＸＮＲ↑［８］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［９］、－ＸＣＯ↓［２］Ｒ↑［９］、－ＸＮＲ↑［８］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［８］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］、－ＸＳＲ↑［９］、ＸＳＯＲ↑［９］和－ＸＳＯ↓［２］Ｒ↑［９］；或Ｒ↑［１］选自－Ｘ－芳基、－Ｘ－杂芳基和－Ｘ－（芳氧基），各自任选被１个或２个独立选自以下的基团取代：羟基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、卤基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］卤代烷基、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ↓［１－６］烷基）、－ＳＯ↓［２］（Ｃ↓［１－６］烷基）、－ＳＯ↓［２］（芳基）、－ＳＯ↓［２］ＮＨ↓［２］、－ＳＯ↓［２］ＮＨ（Ｃ↓［１－６］烷基）、－ＳＯ↓［２］ＮＨ（Ｃ↓［３－７］环烷基）、－ＣＯ↓［２］Ｈ、－ＣＯ↓［２］（Ｃ↓［１－６］烷基）、－ＳＯ↓［２］ＮＨ（Ｃ↓［３－７］环烷基Ｃ↓［１－６］烷基）、－ＮＨ↓［２］、－ＮＨ（Ｃ↓［１－６］烷基），或任选被１个或２个独立选自以下的基团取代的杂芳基：羟基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、卤基、Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［１－６］卤代烷基；Ｘ为－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－或Ｃ↓［２－６］亚链烯基；ｐ为０至６的整数；Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］独立选自氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基（Ｃ↓［１－６］烷基）－和芳基（Ｃ↓［１－６］烷基）－，且Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］各自独立任选被１个或２个独立选自以下的基团取代：卤基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］卤代烷基、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ↓［１－６］烷基）、－ＳＯ↓［２］（Ｃ↓［１－６］烷基）、－ＳＯ↓［２］（芳基）、－ＣＯ↓［２］Ｈ、－ＣＯ↓［２］（Ｃ↓［１－４］烷基）、－ＮＨ↓［２］、－ＮＨ（Ｃ↓［１－６］烷基）、芳基（Ｃ↓［１－６］烷基）－、芳基（Ｃ↓［２－６］链烯基）...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：PC博克斯，DM科，BE罗克，PA普罗科皮欧，IS曼，
申请(专利权)人：葛兰素集团有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]