治疗呼吸疾病的苯乙醇胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及新的式（Ⅰ）化合物、涉及它们的制备方法、涉及含它们的药用组合物，和涉及它们在医疗中的用途，尤其是它们在预防和治疗呼吸系统疾病中的用途。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及苯乙醇胺衍生物、它们的制备方法、含它们的组合物和它们在医疗尤其是预防和治疗呼吸系统疾病中的用途。在本领域中，已知某些苯乙醇胺化合物对β2-肾上腺素受体具有选择性刺激作用且由此具有治疗支气管哮喘和相关疾病的用途。因此，GB 2 140 800描述了包括4-羟基-α1-氨基]甲基]-1，3-苯二甲醇1-羟基-2-萘甲酸酯(沙美特罗xinafoate)在内的苯乙醇胺化合物，后者目前临床上用于治疗这样的医学疾病。尽管沙美特罗和其它的市场可得到的β2-肾上腺素受体激动剂为有效的支气管松弛剂，作用的最大持续时间为12小时，因此经常需要每天给药两次的剂量。因此，临床需要对β2-肾上腺素受体具有有效和选择性刺激作用且具有有利的作用分布的化合物。本专利技术提供式(I)的化合物或其盐、溶剂合物、或者生理学上的功能衍生物， 其中m为2-8的整数；n为3-11的整数，优选3-7；前提是m+n为5-19，优选5-12；R1为-XSO2NR6R7其中X为-(CH2)p-或者C2-6亚链烯基；R6和R7独立选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C(O)NR8R9、苯基，和苯基(C1-4烷基)-，或者R6和R7与它们结合的氮一起，形成5-、6-或者7-元含氮环，并且R6和R7每一个由一个或者两个选自卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、羟基取代的C1-6烷氧基、-CO2R8、-SO2NR8R9、-CONR8R9、-NR8C(O)R9或者5-、6-或者7-元杂环的基团任选取代；R8和R9独立选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基和苯基(C1-4烷基)-，和p为0-6的整数，优选0-4；R2和R3独立选自氢、C1-6烷基、C1-6环烷基、卤基、苯基和C1-6卤代烷基，和R4和R5独立选自氢和C1-4烷基，前提是R4和R5中的碳原子的总数不多于4。在式(I)的化合物中，基团R1优选连接于相对于-O-(CH2)n-连接键的间位。R1优选表示-SO2NR6R7，其中R6和R7独立选自氢和C1-6烷基，R1更优选为-SO2NH2。R4和R5优选独立选自氢和甲基，R4和R5两者更优选为氢。m合适为4、5或者6，且n合适为3、4、5或者6。m优选为5或者6且n为3或者4，以致于m+n为8、9或者10，优选为9。本专利技术的一个优选方面提供式(Ia)的化合物或其盐、溶剂合物、或者生理学上的功能衍生物， 其中R1如同以上对式(I)的定义。本专利技术的另一个优选方面是提供式(Ib)的化合物或其盐、溶剂合物、或者生理学上的功能衍生物， 其中R1如同以上对式(I)的定义。在式(Ia)和(Ib)的化合物中，基团R1优选分别连接于相对于-O-(CH2)n-、-O-(CH2)4-或者-O-(CH2)3-的间位。在式(Ia)和(Ib)的化合物中，R1优选为-SO2NR6R7，其中R6和R7独立选自氢和C1-6烷基，R1更优选为-SO2NH2。应理解本专利技术覆盖在上文中描述的具体和优选的基团的所有组合。优选的本专利技术的化合物包括1 3-(4-{乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；2 4-(4-{乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；3 2-(4-{乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；4 3-(4-{乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-N-甲基苯磺酰胺；5 2-(羟基甲基)-4-{(1R)-1-羟基-2-丁氧基}己基)氨基]乙基}苯酚；6 3-(4-{乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-N，N-二甲基苯磺酰胺；7 3-(4-{乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-N-异丙基苯磺酰胺；8 N-(叔丁基)-3-(4-{乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；9 2-(羟基甲基)-4-{(1R)-1-羟基-2-丁氧基}己基)氨基]乙基}苯酚；10 1-{3-(4-{乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]甲磺酰胺；11 3-(5-{乙基}氨基)戊基]氧基}戊基)苯磺酰胺；12 3-(3-{乙基}氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺；13 3-{6-乙基}氨基)丁氧基]己基}苯磺酰胺；14 4-乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]丁烷-1-磺酰胺；15 3-(5-{乙基}氨基)己基]氧基}戊基)苯磺酰胺；16 3-(6-{乙基}氨基)己基]氧基}己基)苯磺酰胺；17 3-(3-{乙基}氨基)己基]氧基}丙基)苯磺酰胺；18 3-(4-{乙基}氨基)戊基]氧基}丁基)苯磺酰胺；19 1-乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]甲磺酰胺；20 1-乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]甲磺酰胺；21 N--3-(4-{乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；22 N-苄基-3-(4-{乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；23 4-{(1R)-2-氨基}磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-1-羟基-2-(羟基甲基)苯24 3-(4-{乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；25 3-(4-{乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；26 N-乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙酰胺；27 N-环丁基-3-(4-{乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；28 N-环己基-3-(4-{乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；29 3-(4-{乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯磺酰胺；30 N--3-(4-{乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；31 N-(4-氟苯基)-3-(4-{乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；32 N--3-(4-{乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；33 2-(羟基甲基)-4-{(1R)-1-羟基-2-丁氧基}己基)氨基]乙基}苯酚；34 3-(4-{乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-N-(1-甲基-1-苯基乙基)苯磺酰胺；35 5-(4-{乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-2-甲氧基苯磺酰胺；36 3-(4-{乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-5-戊基苯磺酰胺；37 (E)-2-乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]-N-甲基乙磺酰胺；38 2-乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]乙磺酰胺；39 5-(4-{乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-3-磺酰胺；40 3-氟-5-(4-{乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；41 5-(4-{乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-3-三氟甲基苯磺酰胺；42 3-(4-{乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-5-甲基苯磺酰胺乙酸盐；43 N-{乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]磺酰基}甘氨酸；44 N2-{乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]磺酰基}甘氨酰胺；及其盐、溶剂合物和生理学上的功能衍生物。本专利技术特别优选的化合物包括45 3-(4-{乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；46 3-(4-{乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；47 3-(4-{乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；48 3-(3-{乙基}氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺；49 3-(3-{乙基}氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺；50 3-(3-{乙基}氨基)庚本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）的化合物或其盐、溶剂合物、或者生理学上的功能衍生物，　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中：　　　　ｍ为２－８的整数；　　　　ｎ为３－１１的整数；　　　　前提是ｍ＋ｎ为５－１９；　　　　Ｒ↑［１］为－ＸＳＯ↓［２］ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］　　　　其中Ｘ为－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－或者Ｃ↓［２－６］亚链烯基；　　　　Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］独立选自氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、苯基，和苯基（Ｃ↓［１－４］烷基）－，或者Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］与它们结合的氮一起，形成５－、６－或者７－元含氮环，　　　　并且Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］每一个由一个或者两个选自卤基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］卤代烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、羟基取代的Ｃ↓［１－６］烷氧基、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［８］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、－ＣＯＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、－ＮＲ↑［８］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［９］或者５－、６－或者７－元杂环的基团任选取代；　　　　Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］独立选自氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基、苯基和苯基（Ｃ↓［１－４］烷基）－；和　　　　ｐ为０－６的整数；　　　　Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］独立选自氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、卤基、苯基和Ｃ↓［１－６］卤代烷基；和　　　　Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］独立选自氢和Ｃ↓［１－４］烷基，前提是Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］中的碳原子的总数不多于４。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：K比加迪克，DM科，DD埃德尼，A哈尔顿，BE卢克，MJ蒙泰斯，RJ穆尔，R帕特尔，PA普罗克皮欧，SB冈特里普，
申请(专利权)人：葛兰素集团有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]