包含止痛肽的药物组合物制造技术

用于局部给药的药物组合物，其包含止痛有效量的通式(I)的包含L-氨基酸的肽：pGLU-X-Y-ZM(I)和可药用赋形剂。X是选自GLY，VAL，GLU，ASP，SER，ALA，ASN，GLN，ILE，LIU，PRO，LYS和ARG的氨基酸，Y是TRP或THR，而Z是任何L-氨基酸，或Z不存在。当Z是任何L-氨基酸时，Y和Z之一是TRP但两者不都是TRP，而当Z不存在时，Y是TRP。烷基可以附着于所述肽的氨基酸上。同时公开了所述肽，药物组合物的制备和治疗或预防哺乳动物疼痛的局部应用方法。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

Pharmaceutical composition comprising analgesic peptides

A pharmaceutical composition for topical administration comprising a peptide containing L- amino acids (pGLU-X-Y-ZM) and a pharmaceutically acceptable excipient in the general formula (I) of the analgesic effective amount (I). X is an amino acid selected from GLY, VAL, GLU, ASP, SER, ALA, ASN, GLN, ILE, LIU, PRO, LYS and ARG, Y is TRP or THR, while Z is any L- amino acid, or Z does not exist. When Z is any L- amino acid, one of Y and Z is TRP, but both are not TRP, and when Z does not exist, Y is TRP. The alkyl group can adhere to the amino acid of the peptide. Also disclosed are said peptides, the preparation of pharmaceutical compositions, and topical methods of treating or preventing pain in mammals.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及止痛肽及其衍生物。
技术介绍
虽然疼痛是至关重要的生理学反应，它也产生了不必要的痛苦和苦恼。对疼痛的控制和缓解是医学的重要分支。疼痛可以是疾病的结果，也可能是医学治疗如化学治疗的结果。在各种情况中，重要的是尽可能地减轻疼痛以使患者功能正常。涉及疼痛的两条神经途径同时在身体中起作用(1)感觉途径，其感觉组织损伤， 随后产生疼痛的感觉；( 止痛途径，其减轻疼痛的感觉，并阻止疼痛的信息流向中枢神经系统(CNQ，从而使有机体尽管受到损伤仍能维持其正常活动。利用抑制作为疼痛感受器的外周神经的药物或通过加强天然止痛系统可以实现止痛。由于这些是不同的途径，因而它们受不同物质的影响。例如，阿司匹林和利多卡因对外周感觉途径有活性，而吗啡和相关的物质对止痛系统有作用。目前使用的大多数有效的止痛药是来源于阿片剂的吗啡相关物质，已知大脑产生多种内源性阿片剂，这解释了这些物质的强大效果。它们对神经元的作用是通过专门的受体介导的。这些受体调节的信号阻止信息从外周疼痛神经元流向CNS。这些CNS神经元也对多种其它化学物质包括儿茶酚胺(5-羟色胺，去甲肾上腺素等等)、神经活性肽(神经降压肽)和抑制性氨基酸(甘氨酸和GABA)敏感。授予Di Stazio的U. S. 4，619，916公开了通式pGLU-X-TRP的13种新的三肽，其中pGLU是环化的谷氨酸(焦谷氨酸)而X可以是GLY，VAL, GLU，ASP，SER, ALA, ASN，GLN， ILE, LEU, PRO, LYS和ARG。同时公开了它们的制备方法，用于口服和肠胃外给药的含有它们的药物制剂，和它们作为降压药和止痛剂的用途。进一步公开了色氨酸残基的低级烷基酯，特别是甲酯或乙酯，用作所述肽生产中的保护基团。在合成过程完成时，这些保护基团被除去。没有公开局部制剂。WO 92/192M公开了 α _取代的单，二，三，四和五肽，可用于治疗肥胖，焦急，胃肠溃疡，疼痛，中风和炎症。未公开式pGLU-X-TRP的肽。下面的通式pGLU-X-TRP-Z的四肽出现在文献中X = L-Ala ；Z = L-LeuOH, L-LeuOCH3, L-LeuNH2, L-MetOH, L-MetOCH3,或者 L-MetNH2 (DE 3，340，208)；X = Lys ；Z = L-AlaOH 或者 L-ProOH(Freer，R. J.和 Stewart，J. Μ. (1971)Cienc. Cult. 23(4) :539-42 ；Francis, B.和 Kaiser，I.I. (1993)Toxicon 31(7) :889-899)；X = L-Pro ；Z = L-ValNH2, L-MetOH，L-MetOCH3, L-MetNH2, L-Met 亚砜 0H，L-Met 亚砜 OCH3, L-Met 亚砜 NH2 (DE3, 340，208)。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供可以局部给药的止痛药物组合物。本专利技术的另一个目的是提供新的肽衍生物。在第一方面，本专利技术提供了用于局部给药的药物组合物，其包含止痛有效量的通式⑴的含有L-氨基酸的肽pGLU-X-Y-Z (I)其中X 是选自 GLY，VAL, GLU，ASP，SER, ALA, ASN, GLN, ILE, LEU、PRO，LYS 和 ARG 的氨基酸，Y 是 TRP 或 THR，而Z是任何L-氨基酸或Z不存在，其中当Z是任何L-氨基酸时，Y和Z之一是TRP但两者不都是TRP，而当Z不存在时，Y = TRP,或者止痛有效量的肽衍生物，其中烷基附着于所述肽的氨基酸上，和可药用赋形剂。现在已经发现，某些肽可以用作局部止痛组合物中的活性成分。本专利技术组合物的活性成分是通式⑴的肽。本专利技术的肽的例子是三肽和四肽，其中pGLU是朋2末端的氨基酸，TRP是在第三(Y)或者第四(Z)氨基酸位置，优选的肽的例子是 pGLU-ASN-TRP-OH(pENW)， pGLU-GLU-TRP-OH(pEEff), pGLU-ASN-TRP-THR-OH(pENWT)， pGLU-ASN-THR-TRP-OH(pENTff)和 pGLU-ASN-TRP-LYS-OH(pENWK)。本专利技术的肽衍生物中烷基链附着于肽上。这可能是通过将脂肪酸附着于胺基团来进行的，例如附着于赖氨酸或精氨酸残基的ε -胺基团，从而得到肽的烷基酰胺，或附着于羟基基团，从而得到肽的烷基酯。烷基链可以附着于肽中能够与烷基链反应的任何氨基酸，正如本领域技术人员熟知的。烷基链可以是任意长度，但优选中至长链，例如4，5，6，7， 8,9,10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29 或 30 个碳。肽衍生物的例子是 pGLU-ASN-TRP-LYS (辛酰基)_0H (pENWK_C8)和 pGlu-Asn-Trp-0-辛基 (pENW-C8)。“止痛有效量”是活性成分能够产生所需要的药学效果的量，即能够减轻或预防疼痛的量。这一量取决于多个参数如活性成分和载体的确切组合物，给药的位置，疼痛的来源等等。该量可以容易地由本领域的一般技术人员通过进行有限量的剂量应答实验来确定， 例如将一系列浓度的给定配方施用于身体的特定位置。已经发现有效的浓度的例子包括但不限于 0. 0015-0. 02mg/g 载体。本专利技术的药物组合物是配制成用于局部给药的。这样的组合物还将包含一种或多种可药用载体或赋形剂，如羊毛脂和凡士林的混合物，用于以油膏、乳霜或药膏形式局部使用。供局部使用的其它载体是本领域技术人员已知的，并且包括在本专利技术的范围内。芳香剂，稳定剂，色料，增稠剂和其它常规物质也可以包括在组合物中。本专利技术还提供止痛有效量的通式⑴的含有L-氨基酸的肽的用途pGLU-X-Y-Z (I)其中X 是选自 GLY，VAL, GLU, ASP，SER, ALA, ASN, GLN, ILE, LEU, PRO, LYS 和 ARG 的氨基酸，Y 是 TRP 或 THR，而Z是任何L-氨基酸或Z不存在，其中当Z是任何L-氨基酸时，Y和Z之一是TRP但两者不都是TRP，而当Z不存在时，Y = TRP,或者，提供止痛有效量的肽衍生物的用途，其中烷基附着于所述肽的氨基酸，用于制备治疗或预防疼痛的局部使用的药物组合物。本专利技术的另一方面是治疗或预防哺乳动物疼痛的方法，包括对哺乳动物局部施用止痛有效量的通式(I)的包含L-氨基酸的肽pGLU-X-Y-Z (I)其中X 是选自 GLY，VAL, GLU, ASP，SER, ALA, ASN, GLN, ILE, LEU, PRO, LYS 和 ARG 的氨基酸，Y 是 TRP 或 THR，而Z是任何L-氨基酸，或Z不存在，其中当Z是任何L-氨基酸时，Y和Z之一是TRP但两者不都是TRP，而当Z不存在时，Y = TRP,或者局部施用止痛有效量的肽衍生物，其中烷基附着于所述肽的氨基酸上。该肽的局部给药可以采用局部给药的常规方式。由于本专利技术的组合物有时是在一个延迟期后发生作用的，可以预期，它对于慢性疼痛将特别有效，尽管它可以用于治疗任何类型的疼痛。在另一个方面，提供了通式(I)的包含L-氨基酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种局部给药药物组合物，其包含止痛有效量的通式（Ｉ）的含有Ｌ－氨基酸的肽：ｐＧＬＵ－ＡＳＮ－ＴＲＰ－Ｚ　　　　（Ｉ）其中Ｚ是选自Ｌｙｓ和Ｔｈｒ的Ｌ－氨基酸，或者不存在；或止痛有效量的肽衍生物，其中Ｃ８烷基附着于所述肽的氨基酸上，和适于局部给药的赋形剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：N·普里默，A·舒洛弗，
申请(专利权)人：S·I·S·舒洛弗科学研究有限公司，
类型：发明
国别省市：IL