【技术实现步骤摘要】
α－(N－磺酰氨基)乙酰胺衍生物作为β－淀粉样蛋白抑制剂的制作方法专利技术的领域本专利技术提供新的具有药物和生理作用的α-(N-磺酰氨基)乙酰胺化合物，其药物组合物和使用方法。特别是本专利技术涉及α-(N-芳基磺酰氨基)乙酰胺，这种化合物具有独特的抑制β淀粉样肽(β-AP)产生的作用，因此能够防止在大脑中沉积的淀粉样蛋白质的累积。更具体地说，本专利技术涉及阿尔茨海默氏病(AD)的治疗。专利技术的背景阿尔茨海默氏病是渐进性的神经变性疾病，其特征是记忆损伤和识别功能障碍。在病理学上AD以老年(神经)斑、神经原纤维缠结、在神经组织和脉管中淀粉样蛋白的沉积、突触体损失和神经元死亡为特征。这种疾病最普遍的形式是痴呆，目前被认为是继心血管疾病和癌症之后第三个导致死亡的疾病。用于阿尔茨海默氏病的费用是巨大的(在美国每年大约花费$1000亿)，包括病人和家属遭受痛苦及患者的生产力损失和管理费用。随着长寿人群的增加，AD的发病率将会明显增加，据估计到2020年美国将有超过一千万人患AD病，假如没有预防和治疗方法的话。最近估计65岁以上将有10％，85岁以上将有50％人口患病，目前还没...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其旋光异构体， ＊＊＊ Ⅰ 其中： Ｒ↑［１］选自： （ａ）直链或支链Ｃ↓［１－６］烷基，或Ｃ↓［２－６］链烯基，它们任选被选自以下的取代基取代：羟基，Ｃ↓［３－７］环烷基，Ｃ↓［１－４］烷氧基，Ｃ↓［１－４］烷硫基和卤素； （ｂ）Ｃ↓［３－７］环烷基，任选被羟基或卤素取代； Ｒ是Ｈ或Ｒ↑［１］和Ｒ一起是Ｃ↓［２－５］亚烷基； Ｒ↑［２］选自： （ａ）直链或支链Ｃ↓［１－６］烷基，或Ｃ↓［３－６］链烯基，它们任选被选自以下的取代基取代：卤素，Ｃ↓［１－４］烷氧基和ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］； （ｂ）Ｃ↓［３－７...
【技术特征摘要】
US 2001-12-20 60/344,3221.式I化合物或其旋光异构体， 其中R1选自(a)直链或支链C1-6烷基，或C2-6链烯基，它们任选被选自以下的取代基取代羟基，C3-7环烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基和卤素；(b)C3-7环烷基，任选被羟基或卤素取代；R是H或R1和R一起是C2-5亚烷基；R2选自(a)直链或支链C1-6烷基，或C3-6链烯基，它们任选被选自以下的取代基取代卤素，C1-4烷氧基和NR4R5；(b)C3-7环烷基甲基，它任选被以下取代基取代氨基，(C1-4烷基)NH-，二(C1-4烷基)N-，C1-4烷基C(＝O)NH-和C1-4烷基OC(＝O)NH-；(c)直链或支链C1-6烷基-C(＝O)-A；(d)-B-萘基；(e) D和E每个独立地是直接键，直链或支链C1-6烷基，C2-6链烯基，或C3-7环烷基；Z选自H，C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，氰基，羟基，-OCHF2，-OCF3，-CF3和-CHF2；X和Y各自独立地选自H，羟基，卤素，(卤素)3C-，(卤素)2CH-，C1-4烷基S-，C1-4烷基S(O)-，C1-4烷基SO2-，硝基，F3S-和氰基；-OR6；-NR4R5；-NR7C(＝O)R8；-NR7C(＝O)OR8；-NHSO2C1-4烷基；-N(SO2C1-4烷基)2；-C(＝O)W，其中W选自羟基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，苯氧基和-NR4R5；-OC(＝O)C1-4烷基；苯基，其中所述苯基任选被氰基，卤素，C1-4烷氧基，C1-4烷基S-，CH3C(＝O)，C1-4烷基S(O)-或C1-4烷基SO2-取代；和杂环基，其中所述杂环基选自呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，噁二唑基，噁唑基，异噁唑基，噻二唑基和噻唑基，其中所述杂环基任选被以下取代基取代氰基，卤素，C1-4烷基，(卤素)C1-4烷基和CO2C1-4烷基；(f)-B(-杂环)，其中所述杂环选自呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，噁二唑基，噁唑基，异噁唑基，噻二唑基和噻唑基，其中所述杂环任选被以下取代基取代氰基，卤素，C1-4烷基，CO2C1-4烷基，氨基，(C1-4烷基)NH-，二(C1-4烷基)N-，吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基，吡咯啉-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基和4-(C1-6烷基)哌嗪-1-基；(g)-B-(哌啶-4-基)，其中所述哌啶-4-基任选被以下取代基取代直链或支链C1-6烷基，CH2C(＝O)苯基，苯基和苯基甲基，其中所述C1-6烷基和所述苯基任选被以下取代基取代氰基，卤素，苯并咪唑-2-基，吡啶基和四氢呋喃-2-基；和-C(＝O)W′，其中W′选自C1-4烷氧基，R9和-NR4R5；A是羟基，C1-4烷氧基或NR4R5；B是直链或支链C1-6烷基或C3-6链烯基；R3是苯基或吡啶基，它们任选被以下取代基取代卤素，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷基，(卤素)3C-，(卤素)2CH-和卤素CH2-；R4和R5每个独立地是H，直链或支链C1-6烷基，C3-6链烯基，C3-6炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基甲基，CI-4烷氧基，苯基，苄基，吡啶基，哌啶-4-基，茚满-1-基，茚满-2-基，四氢呋喃-3-基，或吡咯烷-3-基；其中每个被选自以下的取代基取代羟基，氰基，卤素，(卤素)3C-，(卤素)2CH-，卤素CH2-，羟基甲基，苄氧甲基，苯基，吡啶基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，(卤素)3C-O-，(卤素)2CH-O-，C1-4烷硫基，氨基，(C1-4烷基)NH-，二(C1-4烷基)N-，吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，4-(C1-6烷基)哌嗪-1-基，4-苯基哌嗪-1-基，4-苄基哌嗪-1-基，4-吡啶基哌嗪-1-基，CO2H，CO2C1-4烷基，C(＝O)NHC1-4烷基和C(＝O)N(C1-4烷基)2；R4和R5一起可以是吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基，吡咯烷-1-基，1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基，十氢喹啉-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，[1，4]-氧氮杂-4-基，氮杂环丁烷-1-基，2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基或2，3-二氢-1H-吲哚-1-基，其中每个被选自以下的取代基取代羟基，氰基，卤素，(卤素)3C-，(卤素)2CH-，卤素CH2-，苯基，吡啶基，苄基，C1-6烷基，C3-7环烷基，C1-4-烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，(C1-4烷基)NH-，二(C1-4烷基)N-，CO2H，CO2C1-4烷基，C(＝O)NHC1-4烷基，和C(＝O)N(C1-4烷基)2；R6直链或支链C1-6烷基，C3-6链烯基，苄基，或苯基，其中每个任选被以下取代基取代卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，氨基，(C1-4烷基)NH-，二(C1-4烷基)N-，(C1-4烷基)(苯基)N-，吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基和4-(C1-6烷基)哌嗪-1-基；R7是H，直链或支链C1-6烷基；R8是直链或支链C1-6烷基，C3-7环烷基，苯基，吡啶基或呋喃基，其中每个任选被选自以下的取代基取代卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，(C1-4烷基)NH-，二(C1-4烷基)N-，吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基和4-(C1-6烷基)哌嗪-1-基；R9是直链或支链C1-6烷基，C3-6链烯基，苄基，苯基，噁唑基或吡啶基，其中每个任选被选自以下的取代基取代卤素，(卤素)3C-，(卤素)2CH-，卤素CH2-，C1-4烷基，C1-4烷氧基，氨基，(C1-4烷基)NH-，二(C1-4烷基)N-，吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基和4-(C1-6烷基)哌嗪-1-基；或其非毒性的药学上可接受的盐。2.权利要求1的化合物有以下通式 其中R1选自(a)直链或支链C1-6烷基或C2-6链烯基，它们任选被以下取代基取代羟基，C3-7环烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基和卤素；(b)任选被羟或卤素取代的C3-7环烷基；R2选自(a)直链或支链C1-6烷基或C3-6链烯基，它们任选被以下取代基取代卤素，C1-4烷氧基和NR4R5；(b)任选被以下基团取代的C3-7环烷基甲基氨基，(C1-4烷基)NH-，二(C1-4烷基)N-，C1-4烷基C(＝O)NH-和C1-4烷基OC(＝O)NH-；(c)直链或支链C1-6烷基-C(＝O)-A；(d)-B-萘基；(e) D和E每个独立地是直接键，直链或支链C1-6烷基，C2-6链烯基，或C3-7环烷基；Z选自H，C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，氰基，羟基，-OCHF2，-OCF3，-CF3，和-CHF2；X和Y每个独立地选自H，羟基，卤素，(卤素)3C-，(卤素)2CH-，C1-4烷基S-，C1-4烷基S(O)-，C1-4烷基SO2-，硝基，F3S-和氰基；-OR6；-NR4R5；-NR7C(＝O)R8；-NR7C(＝O)OR8；-NHSO2C1-4烷基；-N(SO2C1-4烷基)2；-C(＝O)W，其中W选自羟基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，苯氧基和-NR4R5；-OC(＝O)C1-4烷基；-苯基，其中所述苯基任选被以下基团取代氰基，卤素，C1-4烷氧基，C1-4烷基S-，CH3C(＝O)，C1-4烷基S(O)-或C1-4烷基...
【专利技术属性】
技术研发人员：MF帕克，KE麦克尔霍恩，RA马特，JJ布伦松，Y盖，CP贝里斯特伦，LR马钦，JE麦科尔，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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