氨基胍对难愈创面的防治作用制造技术

一种氨基胍的用途，其特征在于，用于制备治疗难愈创面的组合物，其中所述的难愈创面选自下组：　　　　（ａ）糖尿病诱发的溃疡；　　　　（ｂ）慢性静脉性溃疡；　　　　（ｃ）慢性感染创面；　　　　（ｄ）射线照射所致的创面；　　　　（ｅ）褥疮；　　　　（ｆ）化疗药外渗所致的创面。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医学和药物学领域，更具体地涉及氨基胍对难愈创面的防治作用及其在制备治疗难愈创面的药物方面的应用。
技术介绍
组织愈合或修复是指外伤或其他疾病过程造成组织缺损(如烧伤创面、撕脱伤创面等)或断裂(如切割伤等)后，局部组织通过再生或增生方式来进行修补的一系列病理生理过程。创面愈合的本质是生物体在长期进化过程中所获得的一种自我保护与组织更新方式的具体表现，是机体对外伤维持自身稳定的一种基本反应过程，是一个涉及凝血、止血、炎症反应、基质合成和沉积、血管生成、纤维组织形成、上皮形成及伤口收缩和重塑等病理生理步骤的复杂过程。当愈合过程在外源性或内源性因素干扰下不能以可以预见的生物学步骤，按时相规律有序地进行组织学修复，引起创面愈合延迟或经久不愈，从而形成难愈创面。代表性的难愈创面的类型包括(a)糖尿病并发的溃疡；(b)慢性静脉性溃疡；(c)慢性感染创面；(d)高剂量射线照射所致的创面；(e)褥疮；(f)化疗药外渗所致的创面等。影响创面愈合的主要因素就全身因素而言，患者营养缺乏、严重贫血、年老或患有全身疾病，如糖尿病、动脉粥样硬化等，不仅延缓愈合过程，而且某些疾病还会成为局部慢性难愈创面形成的真正诱因，如糖尿病并发的溃疡。类固醇类药物可通过抑制炎症反应和促进蛋白质分解来抑制修复过程。近来，随着肿瘤治疗的进程，高剂量射线照射和一些抗肿瘤药物，如阿霉素类应用后对修复的影响也已引起人们的重视。此外，创伤后神经内分泌失调和免疫功能紊乱对修复的不利影响也是人们关注的重点。就局部因素而言，反复损伤、缺血、感染、异物等是造成伤口慢性化的主要原因。因此，为了力求降低伤口慢性化原因的发生率，使创伤组织能在最佳条件下迅速再生或修复，应从各个角度，保证伤口顺利愈合，除了必要的伤口处理外，还包括顾及全身的营养和免疫状态，全身和局部的组织灌注和氧供，防止或减少感染机会，保护组织勿使重复受伤。长久以来，人们一直希望能找到某种方法或药物来“促进”或“加速”这些慢性难愈创面修复。对“难愈”创面的研究分析表明某些难愈创面，如老年患者和糖尿病患者的创面，难愈与体内蛋白非酶糖基化终末产物(AGEs)和脂氧化终末产物(ALEs)形成增多有关；某些难愈创面，如慢性感染、慢性静脉性溃疡以及糖尿病溃疡创面，则与创面中NO含量增加有关。抑制AGEs和ALEs形成，降低创面中NO含量，有利于这类创面的愈合。研究发现，某些难愈创面，在形成创面之前就存在一些基础病变，如糖尿病患者皮肤菲薄，是糖尿病易发生自发性溃疡，并导致创面难愈的病理基础。氨基胍是一种具有亲核作用的肼化合物，能与缺乏电子的羰基基团起反应。肼能够使多种氧化还原酶失活，例如大鼠肝细胞色素P450、过氧化氢酶、辣根过氧化物酶、醛糖还原酶(aldose reductase，AR)、多巴胺-β-羟化酶和单胺氧化酶等。然而，迄今为止尚没有将氨基胍用于治疗难愈创面的报道。因此，本领域迫切需要开发新的促进难愈创面愈合的药物。
技术实现思路
本专利技术的目的就是提供一种有效防治难愈创面愈合的药物。在本专利技术的第一方面，提供了一种氨基胍的用途，它用于制备治疗难愈创面的组合物，其中所述的难愈创面选自下组(a)糖尿病诱发的溃疡；(b)慢性静脉性溃疡；(c)慢性感染创面；(d)射线照射所致的创面；(e)褥疮；(f)化疗药外渗所致的创面。在另一优选例中，所述组合物含有占组合物总重量0.01％-99％的氨基胍，更佳地含有占组合物总重量0.1％-90％的氨基胍。在另一优选例中，所述组合物还含有占组合物总重量0.1％-90％的精氨酸。在另一优选例中，所述组合物还含有适量的(通常小于20wt％)选自下组的物质胰岛素、生长因子、生长激素、氨基酸、微量元素、维生素。在另一优选例中，所述组合物用量为每天0.01-10mg/kg体重，按氨基胍计。在另一优选例中，所述组合物用量为每天0.1-5mg/kg体重，按氨基胍计。在另一优选例中，所述组合物为保健品。在另一优选例中，所述组合物为药物组合物。在另一优选例中，所述组合物为片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、乳浊剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、或酏剂。在本专利技术的第二方面，提供了一种糖尿病保健品，含有1-900mg/g(更佳地10-900mg/g)的氨基胍和可接受的载体或稀释剂。更佳地，所述保健品还含有含有1-900mg/g(更佳地10-900mg/g)的精氨酸。在本专利技术的第三方面，提供了一种药物组合物，它含有0.1-99wt％的氨基胍、0.1-99wt％的精氨酸和药学上可接受的载体。该药物组合物可更有效地防治难愈创面，尤其是改善糖尿病患者皮肤组织变薄的状况，有利于防止糖尿病自发性溃疡的发生。附图说明图1显示了糖尿病皮肤组织变薄，氨基胍导致糖尿病皮肤的厚度回复至接近正常水平。图2显示了施用氨基胍能明显增加单位面积羟脯氨酸含量，从而提高糖尿病皮肤中的胶原含量。具体实施例方式本专利技术人经过多年深入而广泛的研究发现，氨基胍能抑制AGEs和ALEs形成。氨基胍可抑制诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)活性；氨基胍可选择性抑制iNOS活性，有效降低创面中NO含量，促进难愈创面愈合；氨基胍还可抑制对半卡巴肼敏感的胺氧化酶活性，从而减少自由基形成、抑制血管硬化，改善创面血液供应，有利于创面愈合。因此，氨基胍能够显著改善治疗难愈创面，促使伤口愈合。在此基础上完成了本专利技术。如本文所用，“难愈创面”指当愈合过程在外源性或内源性因素干扰下不能以可以预见的生物学步骤，按时相规律有序地进行组织学修复，从而引起创面愈合延迟或经久不愈。通常指在不施用任何药物的情况下，创面愈合时间超过10天或更长(如12、14、16、18天的创面)。代表性的难愈创面例子包括(但并不限于)(a)糖尿病诱发的溃疡；(b)慢性静脉性溃疡；(c)慢性感染创面；(d)高剂量射线照射所致的创面。(e)褥疮；(f)化疗药外渗所致的创面。本专利技术人的研究发现某些疾病(如糖尿病、慢性静脉性溃疡等)，溃疡发生前，其皮肤菲薄，易于发生溃疡。此类病变皮肤的变化，是创面“难愈”发生的病理基础，暂称之为皮肤的“隐性损害”。氨基胍可改善某些疾病皮肤的“隐性损害”，从而有效预防自发性溃疡的发生和治疗自发性溃疡。本专利技术研究表明，氨基胍促进难愈创面的机理如下所述。应理解，本专利技术的保护范围并不受该机理的限制。以氨基胍促进糖尿病难愈创面愈合为例，糖尿病并发症的成因之一为多元醇代谢活性亢进的渗透压学说，认为在一般组织中葡萄糖透入细胞内的过程是非胰岛素依赖性的，由于细胞内外的浓度差而被摄入细胞内的葡萄糖通常代谢成己糖，但如超过一定数量而形成高血糖时，由于醛糖还原酶(AR)活化而使山梨醇的形成亢进，其蓄集一方面会引起渗透压上升，产生组织(血管、神经、肾、视网膜、晶状体等)水肿，进展至基质变化而发生并发症；另一方面，可使其他具有渗透活性的物质如肌醇等代偿性耗竭，致使神经传递速度下降，同时减少还原型辅酶(NADPH)等辅助因子，影响谷胱甘肽还原酶、一氧化氮合成酶以及前列腺素氢过氧化酶等的活性。动物实验表明，抑制AR，可恢复神经传导速度，防止视网膜组织中蛋白异常渗透，减轻肾输入小动脉扩张，使肾小球滤过率恢复正常。氨基胍可抑制AR活性，减轻组织水肿，有利于创面修复。高血糖时，糖与蛋白质结合而发生交联反应，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氨基胍的用途，其特征在于，用于制备治疗难愈创面的组合物，其中所述的难愈创面选自下组(a)糖尿病诱发的溃疡；(b)慢性静脉性溃疡；(c)慢性感染创面；(d)射线照射所致的创面；(e)褥疮；(f)化疗药外渗所致的创面。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组合物含有占组合物总重量0.01％-99％的氨基胍。3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组合物还含有占组合物总重量0.1％-90％的精氨酸。4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组合物还含有选自下组的物质胰岛素、生长因子、生长激素、氨基酸、微量元素、维生素。5.如权...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆树良，葛奎，谢挺，
申请(专利权)人：上海第二医科大学附属瑞金医院，
类型：发明
国别省市：