氨基胍腙衍生物、制法及制剂制造技术

＊＊＊ 下式表示的化合物或其盐，式中，Ａ环表示可以被取代的５至６员芳香族杂环，Ｂ环表示可以被取代的５至６员芳香族碳环或杂环，Ｒ↑［１］表示氢原子、羟基或低级烷基，ｎ表示０或１。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及作为医药品有用的氨基胍腙衍生物及其制剂。本专利技术的含有氨基胍腙衍生物的钠-质子(Na-H)交换阻滞剂，对心肌梗塞以及伴随心肌梗塞的心机能不全、心率不齐、不稳定型心绞痛、心肌肥大、PTCA(经皮经管冠动脉形成术percutaneoustransluminal coronary angioplasty)后再闭塞、高血压以及伴随高血压的组织障碍等具有预防及治疗效果。
技术介绍
Na-H交换阻滞剂对缺血情况下的细胞障碍，具有改善作用和细胞保护作用(特别是对心肌细胞)，在缺血性疾病治疗药物领域正受到瞩目。氨基胍衍生物氨氯吡咪是保钾利尿药，具有Na-H交换阻滞作用但作用很弱，同时具有较强的钠离子通道阻滞作用。作为Na-H交换阻滞剂，如特开平6-228082、WO96／04241、EP708091以及EP 708088等记载的各种氨基胍衍生物。另外，在EP456133中，揭示了由下式表示的化合物作为抗癌剂或原虫感染症治疗剂有效。 式中，A表示键或-CH2-，X表示式-C(=Y)-NR6R7表示的基团，Y以及Z表示NH、R1表示氢、低级烷基、羟基、低级烷氧基或卤素，R2表示氢或低级烷基，R3、R4以及R6表示氢，R5以及R7分别表示氢、低级烷基或羟基。另外，特公昭60-239454中，揭示了下式表示的化合物具有洋地黄样作用或洋地黄拮抗作用。 式中，R表示氢、卤素等，A表示键、CR4R5、CR6R7-CR8R9、CR10R11-CR12R13-CR14R15等，X表示CR1R2、O、S(O)n(n=0，1，2)、NR3等，R1～R15分别表示氢、可以被取代的芳香族或杂环芳香族基团。由于氨氯吡咪具有较强的钠离子通道阻滞作用，由此产生了降压作用以及氯化钠排泄作用，所以不是理想的心率障碍的治疗药物。本专利技术提供了对心肌梗塞以及伴随心肌梗塞的心机能不全、心率不齐、不稳定型心绞痛、心肌肥大、PTCA后再闭塞、高血压以及伴随高血压的组织障碍等具有预防及治疗效果的Na-H交换阻滞剂。本专利技术者对Na-H交换阻滞剂进行了种种研究，结果首次合成了通式(I)表示的新化合物及其盐(以下简称化合物(I))，并发现该化合物(I)具有预想不到的优良的Na-H交换阻滞作用，从而完成了本专利技术。 式中，A环表示可以被取代的5或6员芳香族杂环，B环表示可以被取代的5或6员芳香族碳环或杂环，R1表示氢原子、羟基或低级烷基，n表示0或1。即，本专利技术为(1)化合物(I)；(2)化合物(I)的药物前体；(3)下式表示的化合物或其盐， 式中的记号与上述(1)的意义相同；(4)下式表示的化合物或其盐， 式中的记号与上述(1)的意义相同；(5)上述(1)记载的化合物，芳香族杂环是含有1至3个选自氧原子、硫原子以及氮原子中的杂原子的芳香族杂环；(6)上述(1)记载的化合物，A环为可以分别被取代的吡啶环、哒嗪环、吡咯环、吡唑环、呋喃环、噻吩环、异噁唑环、嘧啶环；(7)上述(1)记载的化合物，B环为可以分别被取代的吡啶环、吡咯环、呋喃环、噻吩环或苯环；(8)上述(1)记载的化合物，R1为氢原子；(9)上述(1)记载的化合物，n为1；(10)(S)-(-)-7-(2，5-二氯噻吩-3-基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉或其盐；(11)(±)-7-(2，5-二氯噻吩-3-基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉或其盐；(12)(S)-(-)-7-(2-氯苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉或其盐；(13)(±)-7-(2-氯苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉或其盐；(14)(±)-7-(2，5-二氯苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢噌啉或其盐；(15)(±)-7-(5-氯-2-甲基苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉或其盐；(16)(±)-7-(5-氟-2-甲基苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉或其盐；(17)(±)-7-(2-氯-5-氟苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉或其盐；(18)(±)-7-(5-氯-2-氟苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉或其盐；(19)(±)-7-(5-氟-2-甲基苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢噌啉或其盐；(20)(±)-7-(5-氯-2-氟苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢噌啉或其盐；(21)一种医药组合物，其特征是含有上述(1)记载的化合物或其盐；(22)上述(21)记载的组合物，是Na-H交换阻滞剂；(23)上述(21)记载的组合物，是缺血性心脏病的预防治疗剂；(24)上述(23)记载的组合物预防和治疗的缺血性心脏病，是心肌梗塞、不稳定型心绞痛或心率不齐；(25)上述(21)记载的组合物，是心机能不全的预防和治疗剂；(26)上述(1)记载的化合物或其盐在制备Na-H交换阻滞剂中的用途；(27)上述(1)记载的化合物或其盐在制备缺血性心脏病的预防治疗剂中的用途；(28)上述(1)记载的化合物或其盐在制备心机能不全的预防治疗剂中的用途；(29)阻滞哺乳动物的Na-H交换的方法，其特征是给予哺乳动物有效量的上述(1)记载的化合物或其盐；(30)哺乳动物缺血性心脏病的预防和治疗方法，其特征是给予哺乳动物有效量的上述(1)记载的化合物或其盐；(31)哺乳动物心机能不全的预防和治疗方法，其特征是给予哺乳动物有效量的上述(1)记载的化合物或其盐；(32)式(I)表示的化合物或其盐的制备方法，其特征是使式(II)表示的化合物或其盐与式(III)表示的化合物或其盐反应得到。式(I) 式中的记号与上述意义相同。式(II) 式中，A环表示可以被取代的5或6员的芳香族杂环，B环表示可以被取代的5或6员的芳香族碳环或芳香族杂环，n为0或1。式(III)H2N-N=C(NH2)(NHR1)式中，R1表示氢原子、羟基或低级烷基。上述式(I)中，A环表示可以被取代的5或6员芳香族杂环。作为A表示的“可以被取代的5或6员芳香族杂环”的芳香族杂环，作为构成环的原子，如含有至少一个(优选1至3个，最优选1至2个)从氧原子、硫原子以及氮原子等选择的杂原子(1至3种，优选1至2种)的芳香族杂环等。作为芳香族杂环，例如呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、呋咱、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪等5或6员的芳香族杂环等。其中，优选含有从氧原子、硫原子以及氮原子中选择的1至3个杂原子(优选1或2个)的5或6员芳香族杂环，优选的A环具体例如吡啶环、哒嗪环、吡咯环、吡唑环、呋喃环、噻吩环、异噁唑环、嘧啶环等(优选吡啶环、哒嗪环、吡咯环、吡唑环等含有1至2个氮原子的5或6员含氮芳香族杂环等，更优选吡啶环、吡唑环、哒嗪环等含有1至2个氮原子的5或6员含氮芳香族杂环等)。上述式(I)中，B环表示可以被取代的5或6员芳香族碳环或杂环。作为B表示的“可以被取代的5或6员芳香本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式表示的化合物或其盐，式中，Ａ环表示可以被取代的５至６员芳香族杂环，Ｂ环表示可以被取代的５至６员芳香族碳环或杂环，Ｒ↑［１］表示氢原子、羟基或低级烷基，ｎ表示０或１。＊＊＊。

【技术特征摘要】
JP 1998-10-20 298383/98;JP 1998-2-20 38720/981．下式表示的化合物或其盐，式中，A环表示可以被取代的5至6员芳香族杂环，B环表示可以被取代的5至6员芳香族碳环或杂环，R1表示氢原子、羟基或低级烷基，n表示0或1。2．权利要求1记载的化合物或其药物前体。3．下式表示的化合物或其盐，式中的记号与权利要求1意义相同。4．下式表示的化合物或其盐，式中的记号与权利要求1相同。5．权利要求1记载的化合物，芳香族杂环为含有1至3个选自氧原子、硫原子、氮原子中的杂原子的芳香族杂环。6．权利要求1记载的化合物中，A环表示可以被取代的吡啶环、哒嗪环、吡咯环、吡唑环、呋喃环、噻吩环、异噁唑环或嘧啶环。7．权利要求1记载的化合物中，B环表示可以被取代的吡啶环、吡咯环、呋喃环、噻吩环或苯环。8．权利要求1记载的化合物，R1表示氢原子。9．权利要求1记载的化合物，n为1。10．(S)-(-)-7-(2，5-二氯噻吩-3-基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉或其盐。11．(±)-7-(2，5-二氯噻吩-3-基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉或其盐。12．(S)-(-)-7-(2-氯苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉或其盐。13．(±)-7-(2-氯苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉或其盐。14．(±)-7-(2，5-二氯苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢噌啉或其盐。15．(±)-7-(5-氯-2-甲基苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉或其盐。16．(±)-7-(5-氟-2-甲基苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉或其盐。17．(±)...

【专利技术属性】
技术研发人员：白石充，福本正司，楠本启司，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]