治疗慢性疼痛的三单胺再摄取抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及三单胺再摄取抑制剂用于治疗慢性疼痛的用途。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及三单胺再摄取抑制剂用于治疗慢性疼痛的用途。
技术介绍
慢性疼痛是令人衰弱的疾病，它影响至少5-10％人口的生活。对于遭受一种慢性疼痛的患者，他们的日常生活失调几乎是不可避免的，同时发展成为并发的(comorbid)精神疾病，如忧郁症的危险性大量增加。对慢性疼痛可行的药物治疗受到多种限制。非甾体抗炎药，如布洛芬和阿司匹林和阿片类，如吗啡在治疗炎症为主的慢性疼痛方面可能是有效的，但对与神经损伤有关的慢性疼痛疾病(神经性疼痛)的治疗效果逊色的多。此外，用阿片获得的疼痛缓解通常伴随耐受性和依赖性，发展不利副作用的危险性增加。大量的随机-对照试验表明能调节中枢神经系统内单胺传递的药物，如三环的抗抑郁的阿米替林对慢性疼痛的治疗是有效的。可能需要同时抑制特定的脑干和前脑区内去甲肾上腺素和5-色胺的摄取以获得镇痛效果，最近报道将特定多巴胺再摄取抑制剂注入前脑也能抑制疼痛的进展(Burkey，A.R.等；J.Neurosci.(1999)19(10)4169-4179)。因此，虽然目前一些慢性疼痛疾病相对好治疗，但仍然很多方面不能满足需要。对慢性疼痛患者的治疗还需要发展能更好地耐受的、更有选择性的和更有效的治疗。专利技术详述现在已经发现三单胺再摄取抑制剂在慢性疼痛的治疗、预防或缓解中是有效的。因此，一方面本专利技术提供三单胺再摄取抑制剂或其药学上可接受的盐在制备治疗、预防或缓解慢性疼痛的药物方面的用途。另一方面，本专利技术提供一种治疗、预防或缓解患者的慢性疼痛的方法，该方法包括给所述的患者应用治疗有效量的三单胺再摄取抑制剂或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，三单胺再摄取抑制剂为莨菪烷衍生物。在更具体的实施方案中，三单胺再摄取抑制剂为通式I化合物 或 或其药学上可接受的加成盐或其N-氧化物其中R为氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基或2-羟基乙基；R3为CH2-X-R′，其中X为O、S或NR″；其中R″为氢或烷基；且R′为烷基、链烯基、炔基、环烷基，环烷基烷基、或-CO-烷基；R4为·3，4-亚甲二氧基苯基或·苯基、苄基、萘基或杂芳基，各基团均可被选自卤素、CF3、CN、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基、杂芳基和芳香基的取代基取代一次或多次。在进一步的实施方案中，三单胺再摄取抑制剂为通式I的2，3-反式二取代的莨菪烷化合物。在进一步的实施方案中，三单胺再摄取抑制剂为通式I的(1R，2R，3S)-2，3-反式二取代的莨菪烷化合物。在更进一步的实施方案中，R为氢或甲基。在具体的实施方案中，R为氢。在另一实施方案中，R为烷基如甲基。在进一步的实施方案中，R3为-CH2-O-R′，其中X为O或S，且R′为烷基、环烷基或环烷基烷基。在具体的实施方案中，R3为CH2-O-R′，其中R′为烷基、环烷基或环烷基烷基。在具体的实施方案中，R′为甲基、乙基、异丙基或环丙基甲基。在进一步的实施方案中，R′为甲基或乙基。在通式I化合物的进一步的实施方案中，R4为苯基，其可被选自卤素、CF3、CN、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、胺基、硝基和杂芳基的取代基取代一次或多次。在更进一步的实施方案中，R4为可被选自卤素、CF3、CN的取代基取代一次或多次的苯基。在具体的实施方案中，R4为被卤素，如氯取代一次或两次的苯基。在进一步的实施方案中，R4为4-氯苯基。在另一实施方案中，R4是3，4-二氯苯基。在更进一步的实施方案中，三单胺再摄取抑制剂为通式I的2，3-反式二取代的莨菪烷化合物，其中R为氢、甲基、乙基或丙基；R3为-CH2-X-R′，其中X为O或S，且R′为甲基、乙基、丙基或环丙基甲基；且R4为可被选自卤素、CF3和CN的取代基取代一次或多次的苯基。在进一步的实施方案中，三单胺再摄取抑制剂为通式I的2，3-反式二取代的莨菪烷化合物，其中R为氢或甲基；R3为-CH2-O-R′，其中R′为甲基、乙基、丙基或环丙基甲基；且R4为可被卤素取代一次或多次的苯基。在更进一步的实施方案中，三单胺再摄取抑制剂为通式I的2，3-反式二取代的莨菪烷化合物，其中R为氢或甲基； R3为-CH2-O-R′，其中R′为甲基或乙基；且R4为4-氯苯基或3，4-二氯苯基。在具体的实施方案中，具有三单胺再摄取抑制剂活性的莨菪烷衍生物选自下列的通式I化合物(1R，2R，3S)-2-甲氧甲基-3-(3，4-二氯苯基)-莨菪烷；(1R，2R，3S)-2-异丙氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-莨菪烷；(1R，2R，3S)-2-乙氧甲基-3-(3，4-一氯苯基)-莨菪烷；(1R，2R，3S)-2-环丙基甲基氧甲基-3-(3，4-二氯苯基)-莨菪烷；(1R，2R，3S)-2-甲氧甲基-3-(4-氯苯基)-莨菪烷；(1R，2R，3S)-N-去甲基-2-甲氧甲基-3-(4-氯苯基)-莨菪烷；(1R，2R，3S)-2-乙氧甲基-3-(4-氯苯基)-莨菪烷；(1R，2R，3S)-N-去甲基-2-甲氧甲基-3-(3，4-二氯苯基)-莨菪烷；(1R，2R，3S)-N-去甲基-2-乙氧甲基-3-(3，4-二氯苯基)-莨菪烷；(1R，2R，3S)-N-去甲基-2-乙氧甲基-3-(4-氯苯基)-莨菪烷；(1R，2R，3S)-N-去甲基-2-环丙基甲基氧甲基-3-(4-氯苯基)-莨菪烷；(1R，2R，3S)-2-环丙基甲基氧甲基-3-(4-氯苯基)-莨菪烷；(1R，2R，3S)-2-乙基硫甲基-3-(3，4-二氯苯基)-莨菪烷；(1R，2R，3S)-2-羟甲基-3-(4-氟苯基)莨菪烷；(1R，2R，3S)-2-羟甲基-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷；(1R，2R，3S)-2-羟甲基-3-(4-氯苯基)莨菪烷；或其药学上可接受的加成盐。在进一步的实施方案中，慢性疼痛是炎性疼痛、神经性疼痛、纤维肌痛、慢性疲劳综合征、紧张性(tension-type)头痛或任何由抑郁症引起的或与抑郁症有关的疼痛。在具体的实施方案中，慢性疼痛为炎性疼痛。在另一实施方案中，慢性疼痛为神经性疼痛。在另一实施方案中，慢性疼痛为纤维肌痛。在另一实施方案中，慢性疼痛为慢性疲劳综合征。在另一实施方案中，慢性疼痛为紧张性头痛。在另一实施方案中，慢性疼痛为由抑郁症引起的或与抑郁症有关的疼痛。三单胺再摄取抑制剂三单胺再摄取抑制剂为抑制5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺这三种单胺再摄取的化合物。给定的物质的作为三单胺再摄取抑制剂活性的潜力可用标准的体外结合分析和/或标准的体内功能性试验进行测试。用于本专利技术的三单胺再摄取抑制剂尤其可以是莨菪烷衍生物，如WO97/30997中公开的(NeuroSearch A/S)莨菪烷衍生物。在一实施方案中，按照标准的测试方法测试体外的抑制，三单胺再摄取抑制剂对多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素中每种单胺显示出的IC50值小于100nM，优选地少于50nM，更优选少于10nM在另一实施方案中，按照标准的测试方法测试体外的抑制，三单胺再摄取抑制剂对多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素中每种单胺显示出的ED50值小于50mg/kg，优选地少于10mg/kg，更优选少于5mg/kg。上述三单胺再摄取抑制剂的实施例决不是用来限制本专利技术所要求的保护范围。慢性疼痛疾病在本专利技术上本文档来自技高网...

【技术保护点】
三单胺再摄取抑制剂或其药学上可接受的盐在制备用于治疗、预防或缓解慢性疼痛的药物中的用途。

【技术特征摘要】
DK 2002-5-30 PA2002008321.三单胺再摄取抑制剂或其药学上可接受的盐在制备用于治疗、预防或缓解慢性疼痛的药物中的用途。2.权利要求1的用途，其中三单胺再摄取抑制剂为莨菪烷衍生物。3.权利要求1的用途，三单胺再摄取抑制剂为通式(I)化合物 或 或其药学上可接受的加成盐或其N-氧化物，其中R为氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基或2-羟基乙基；R3为CH2-X-R′，其中X为O、S或NR″；其中R″为氢或烷基；且R′为烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、或-CO-烷基；R4为·3，4-亚甲二氧基苯基，或·苯基、苄基、萘基或杂芳基，各基团均可被选自卤素、CF3、CN、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基、杂芳基和芳香基的取代基取代一次或多次。4.权利要求3的用途，三单胺再摄取抑制剂为通式I的2，3-反式二取代的莨菪烷化合物，其中R为氢或甲基；R3为-CH2-O-R′，其中R′为甲基、乙基、丙基或环丙基甲基；且R4为苯基，其可被卤素一次或多次取代。5.权利要求2的用途，其中莨菪烷衍生物选自(1R，2R，3S)-2-甲氧甲基-3-(3，4-二氯苯基)-莨菪烷；(1R，2R，3S)-2-异丙氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-莨菪烷；(1R，2R，3S)-2-乙氧甲基-3-(3，4-二氯苯基)-莨菪烷；(1...

【专利技术属性】
技术研发人员：J谢尔克鲁格，GJ布拉克布恩蒙罗，
申请(专利权)人：神经研究公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]