本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的吡唑衍生物及其可药用盐、溶剂化物或衍生物，其在药物中的应用，包含它们的组合物，它们的制备方法，以及在制备过程中应用的中间体。本发明专利技术的化合物可与逆转录酶相结合，并且是其调节剂，特别是抑制剂。逆转录酶涉及人免疫缺陷病毒（ＨＩＶ）的感染生命周期。能够干扰该酶功能的化合物可用于治疗由ＨＩＶ以及遗传上相关的逆转录病毒引起的病症，如获得性免疫缺陷综合征（ＡＩＤＳ）。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及吡唑衍生物，它们在药物中的应用，包含它们的组合物，它们的制备方法以及在该制备过程中所用的中间体。逆转录酶涉及人类免疫缺陷病毒(HIV)的感染生命周期。已证实能够干扰该酶功能的化合物可用于治疗由HIV以及遗传上相关的逆转录病毒引起的病症，如获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。由于病毒能够变异，对已知的调节剂产生抗药性，人们总是不断需要新的更好的HIV逆转录酶的调节剂，特别是抑制剂。作为逆转录酶抑制剂的一类N-苯基吡唑类物质在J.Med.Chem.，2000，43，1034中披露。在US专利3,303,200中描述了一类N-(羟乙基)吡唑衍生物具有抗病毒活性。在本申请的申请日尚未公开的国际申请PCT/IB02/01234中概括性的包括了、但未具体公开下述的式(I)化合物。本专利技术的化合物可与逆转录酶结合，并且是该酶的调节剂，特别是抑制剂。根据本专利技术，提供了式(I)化合物 或其可药用盐、溶剂化物或衍生物。式(I)化合物的可药用盐包括其酸加成盐及碱盐。合适的酸加成盐由可形成无毒盐的酸生成，其实例有盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、醋酸盐、延胡索酸盐、双羟萘酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、樟脑磺酸盐、D和L-乳酸盐、D和L-酒石酸盐、乙磺酸盐、甲磺酸盐、丙二酸盐、乳清酸盐、葡庚糖酸盐、甲基硫酸盐、硬脂酸盐、葡萄糖醛酸盐、2-萘磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟苯酰苯酸盐、烟酸盐、羟乙磺酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖二酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐和双羟萘酸盐。合适的碱盐由可形成无毒盐的碱生成，其实例有钠盐、钾盐、铝盐、钙盐、镁盐、锌盐、胆碱盐、二乙醇胺盐(diolamine)、乙醇胺盐、精氨酸盐、甘氨酸盐、缓血酸胺盐、苄乍生盐(benzathine)、赖氨酸盐、葡甲胺盐和二乙胺盐。这些适宜的盐参见Berge等人的J.Pharm.Sci.，66，1-19，1977和Bighley等人的Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，MarcelDekker Inc，New York，1996，13卷，453-497页。式(I)化合物的可药用的溶剂化物包括水合物。式(I)化合物可以在化合物的任意功能团上进行修饰得到其可药用的衍生物。这些衍生物的实例在下述文献中有描述Drugs of Today，第19卷(9)，1983，pp 499-538；Topics in Chemistry，第31章，pp306-316；及″Design of Prodrugs″，H.Bundgaard，Elsevier，1985，第1章(这些文献所公开的内容引入本文作为参考)。这些衍生物包括酯、碳酸酯、半酯、磷酸酯、硝酸酯(nitro ester)、硫酸酯、亚砜、酰胺、磺胺类、氨基甲酸酯、偶氮化合物、磷酰胺、糖苷、醚类、缩醛和缩酮。本专利技术包括式(I)化合物及其可药用盐、溶剂化物或衍生物的所有异构体形式，其包括所有的几何异构体、互变异构体和光学异构体，以及它们的混合物(例如外消旋混合物)。非对映异构体的分离可通过常规的技术完成，例如，将化合物的立体异构体混合物进行分步结晶、色谱分离或高效液相色谱(HPLC)。化合物的单个对映体也可以从相应的光学纯的中间体制备，或者可以通过例如使用适当手性载体的HPLC拆分相应的外消旋体，或通过将相应的外消旋体与适当的光学活性的酸或碱反应形成的非对映异构体盐分步结晶得到。式(I)化合物和其可药用盐、溶剂化物或衍生物能够以多种不同的形式结晶，这一特征被称为多晶型现象，并且所有的这些多晶形式(多晶型物)都包括在本专利技术的范围内。多晶型现象通常因温度和/或压力的变化而发生，并能够在结晶过程中产生各种变化。多晶型物能通过各种物理特征加以区分，并且典型的是X-射线衍射图案、溶解行为及化合物的熔点，这些都可以用于区分多晶型物。式(I)化合物、其可药用盐、溶剂化物及衍生物、异构体及多晶型物在下文中都称为本专利技术的化合物。本专利技术优选的化合物是式(I)化合物及其可药用盐和溶剂化物。本专利技术最优选的化合物是式(I)化合物。本专利技术的化合物具有优越的性能，包括良好的代谢稳定性，并因而具有良好的药代动力学特性。另外，本专利技术的化合物在许多其它有用的性能方面比那些现有技术中的物质更为优越，如效能、活性持续时间、药物作用范围、副反应、溶解性、化学稳定性等等。本专利技术的化合物可以按本领域已知的制备类似结构的化合物的方法制备。本专利技术的化合物可以按以下描述的方法制备，或按实施例描述的特定方法制备，或按类似于两种方法的方法制备。本专利技术还包括一种或多种制备本专利技术化合物的方法，还包括所有在其中应用的新的中间体。式(I)化合物可以按以下方案1所述的途径制备方案1 在方案1中，式(I)化合物可以通过式(II)化合物与式(V)的2-羟基乙基肼或其盐或水合物缩合得到，该反应任选在酸或碱的存在下进行，其中碱优选是叔胺碱如三乙胺，酸优选是乙酸。在一个有代表性的方法中，将式(II)化合物在适当溶剂如乙酸中的溶液用式(V)的肼或其盐或水合物和，如果使用的话，适宜的酸或碱处理，反应温度为室温到溶剂的回流温度。在一个优选的方法中，反应是在室温下进行的。在该反应中也可以使用式(II)化合物的功能等同物。其包括式(VI)或(VII)的化合物，其中L1和L2分别为适宜的离去基团，优选-N(C1-C6烷基)2，最优选-N(CH3)2。 因此，式(I)化合物可以通过将式(VI)或(VII)的化合物与式(V)的化合物或其盐或水合物缩合得到，该反应任选地在酸或碱的存在下进行，碱优选为叔胺碱如三乙胺，酸优选为乙酸。在一个有代表性的方法中，将式(VI)或(VII)化合物在适当溶剂如乙醇中的溶液用式(V)化合物或其盐或水合物和，如果使用的话，适宜的酸或碱处理，反应温度为室温到溶剂的回流温度。在一个优选的方法中，反应是在加热回流下进行的。L1为二甲基氨基的式(VI)化合物可以通过式(VIII)化合物与适当取代的甲酰胺缩醛在升高的温度下反应制备。优选的反应温度为100℃。L1为二甲基氨基的式(VII)的化合物可以通过式(IX)化合物在相同的条件下反应得到。 式(VIII)的化合物可以商购获得，或可以通过式(X)化合物与式(XI)化合物反应制得。在一个有代表性的方法中，将式(XI)化合物在适当的溶剂如丙酮中的溶液用适当的碱如碳酸铯和式(X)的化合物进行处理。在优选的方法中，将反应混合物加热至例如回流。任选地，可向其中加入亲核的催化剂如碘化钠或碘化四丁基铵。 式(IX)的化合物可以商购获得，也可以从式(XII)化合物和式(XI)化合物按照从式(X)化合物制备式(VIII)化合物的相同方法制备。 式(II)化合物可以通过式(III)的化合物与式(XI)的化合物反应得到。在一个有代表性的方法中，将式(III)化合物在适当溶剂如丙酮中的溶液用式(XI)化合物和适当的碱如碳酸钾或碳酸铯处理并加热，优选加热至回流。任选地，可以向其中加入亲核的催化剂如碘化钠或碘化四丁基铵。式(III)的化合物可以商购获得，或可以通过式(IV)的化合物与氯化试剂反应得到。在一个有代表本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物＊＊＊（Ⅰ）或其可药用盐、溶剂化物或衍生物。
【技术特征摘要】
GB 2002-9-16 0221477.3;GB 2002-10-8 0223354.21.式(I)化合物 或其可药用盐、溶剂化物或衍生物。2.一种药物组合物，其包含式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或衍生物，以及一种或多种可药用的赋形剂、稀释剂或载体。3.如权利要求2所述的药物组合物，其中包含一种或多种其它附加的治疗剂。4.用作药物的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或衍生物，或如权利要求2或3所述的药物组合物。5.用作逆转录酶抑制剂或调节剂的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或衍生物，或如权利要求2或3所述的药物组合物。6.用于治疗HIV或遗传上相关的逆转录病毒感染，或由此引起的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或衍生物，或如权利要求2或3所述的药物组合物。7.式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或衍生物，或如权利要求2或3所述的药物组合物在制备具有逆转录酶抑制或调节活性的药物中的应用...
【专利技术属性】
技术研发人员：CE莫巴里，DA普莱斯，MD塞尔比，PA斯图普勒，
申请(专利权)人：辉瑞大药厂，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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