达巴霉素在治疗细菌感染的药物制备中的用途制造技术

一种医药组合物，其包含一医药上可接受的载剂、一稳定剂及一单位剂量的达巴霉素（ｄａｌｂａｖａｎｃｉｎ），其中所述单位剂量包含足以在一个体中提供至少５日治疗有效血浆水平的量的达巴霉素。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请案涉及达巴霉素(dalbavancin)组合物及在治疗细菌感染的方法中使用所述组合物的方法。
技术介绍
根据美国疾病控制及预防中心(U.S.Center for Disease Controland Prevention)，医院血流感染为导致美国死亡发生的主要原因。在美国每年所插入的7百万个中心静脉导管(CVC)中约有5％与至少一个血流感染事件有关(每年约350,000件)。当细菌通过静脉导管进入血流时则发生导管相关的血流感染且可能危及生命。皮肤及软组织感染(SSTI)为常见的医学病症且常在创伤及手术程序后发生。金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)及化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)为最常见的自深层软组织感染患者分离出的病原体，虽然包括彼等在正常皮肤上发现的任何病原生物体均可造成感染。许多SSTI之严重度为轻度或中度，允许以口服杀菌剂及局部清洗进行成功的治疗。相反，常发生在有潜在危险因素患者中的更加严重或复杂的感染(例如，血管损害、糖尿病)和/或由难治性或多重抗药菌造成的感染可能需要有效的静脉内杀菌治疗及积极的外科清创。葡萄球菌为临床及治疗问题且自20世纪60年代早期开始逐渐与医院感染有关。凝固酶阳性物种抗二甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌(MRSA)已成为社区获得性及医院感染长期以来的问题，且已将若干凝固酶阴性葡萄球菌认定为机会性人病原体，尤其是在重症监护室危重患者的治疗中。临床关注的另一个主要原因为在世界许多地方抗青霉素肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)株的分离增加。糖肽抗生素万古霉素(Vancomycin)及替考拉宁(teicoplanin)已用于对抗由下列物质所造成的严重医院感染抗多种药物的革兰氏阳性病原体尤其是MRSA、凝固酶阴性葡萄球菌(CoNS)及肠球菌。万古霉素及替考拉宁可用于MRSA引起的感染，且直至最近，所有分离菌均受到影响。然而，目前据报导具有中等敏感性或抗替考拉宁及万古霉素的金黄色葡萄球菌的分离菌株出现频率逐渐增加。已报导了基于抗药性机制而被分为“VahA”、“VanB”或“VanC”的许多抗万古霉素株。因此，需要替代的治疗选择。在对抗多数革兰氏阳性菌中替考拉宁至少与万古霉素活性相当且似乎造成更少不良事件。两种治疗形式均需要至少每日一个剂量以实现完全康复。目前，由所述病原体中的某些所造成的严重感染的治疗选择相当受限。革兰氏阳性病原体对万古霉素的新兴抗药性使得可能使用具有增加高度需要功效之潜力的新抗生素。此外，需要与当前可用的治疗相比投药次数较少的投药方案以增加患者的舒适度，尤其是用于非经肠(例如，静脉内或肌肉内)投与抗生素。有时对于需要以非经肠方式投与多日(multi-daily)抗生素的情况住院为必要的，且投药次数较少的投药将有利于允许待实施于门诊病人的所述治疗。虽然，投药次数较少的投药为抗生素投药方案所要的特征，但是所投与抗生素的“医药窗”(即毒性曲线)必须被充分接受以允许待投与的较大的单个剂量而无在被治疗患者中造成严重不良反应的危害性治疗。另外，即使当抗生素呈现适合的医药窗时，仅在抗生素呈现适当的血清半衰期时可能进行投药次数较少的投药以维持经过投药间隔期所需的治疗功效。抗生素的血清半衰期规定活体内药物的寿命及投药后血清水平将达到最小最低水平的时间长度，而所述水平仍可有效杀菌。投与抗生素的第一剂量后随着时间产生的血清最低水平规定何时必须投与另一剂量以保持活体内抗生素的最小杀菌水平。基于上述观点，具有对抗抗一种或多种抗生素的菌株(尤其是MRSA)活性的抗生素将具有商业价值且将满足长期以来此项技术中的需要，此抗生素可以每5-7日或更长时间一次的投药间隔来投与。
技术实现思路
本专利技术提供用于以达巴霉素治疗或预防细菌感染的组合物、方法及套件。令人惊讶的是，已发现稳定的达巴霉素调配物呈现医药窗及延长的血浆半衰期以允许约每5-7日或更长时间一次的治疗方案，同时保持活体内的抗菌特性。因此，一方面，提供包括单位剂量达巴霉素、稳定剂及医药上可接受的载剂的医药组合物，所述达巴霉素的量足以为个体提供治疗或预防上有效的达巴霉素血浆水平至少5日。本专利技术的医药组合物通常以用于投与个体的医药上可接受的形式来调配，例如，医药上可接受的含水调配物。所述医药组合物较佳为非经肠路径投与，例如，经静脉内或经肌肉内。因此，在此较佳实施例中，所述医药组合物通常为无菌的。在某些实施例中，在投与个体之前，单位剂量的达巴霉素是以干粉(例如冻干)形式提供并且于医药上可接受的载剂中复水，诸如无菌含水调配物。在一实施例中，医药上可接受的载剂包括水中的5％右旋糖。本专利技术的医药组合物可投与需要治疗或预防细菌感染的哺乳动物，诸如人。在某些实施例中，医药组合物可包括至少一种非达巴霉素抗生素，诸如对革兰氏阴性菌具有有效(例如杀菌)抗性的抗生素和/或对达巴霉素所不能有效抗的革兰氏阳性物种(诸如抗VanA万古霉素的菌株)具有有效抗性的抗生素。在投与个体之前，使用一种或多种稳定化物质抑制一种或多种达巴霉素组份在作为干粉(例如冻干)调配物和/或含水调配物储存期间降解。降解可随着时间导致不合需要地形成活性较低和/或非活性组份，其可以在活体内潜在地引起不良效果。优选的稳定剂包括非离子性组份，诸如糖或糖醇，例如单、二或多糖或其衍生物，例如甘露醇、乳糖、蔗糖、山梨醇、甘油、纤维素、海藻糖、麦芽糖或右旋糖或其混合物。另一方面，提供在有需要的个体中治疗细菌感染的方法，包括以足以在个体中提供治疗上有效的达巴霉素血浆水平持续至少5天的量投与至少一个单位剂量的达巴霉素与医药上可接受的载剂。治疗上有效的达巴霉素血浆水平通常是每升血浆中至少约4mg达巴霉素。在一实施例中，所投与的达巴霉素的剂量的量是在临床上有效并且对比以诸如替考拉宁与万古霉素的药物进行护理的标准、也具有减少的不良副作用的量。达巴霉素可作为单剂量或多剂量投与。在某些实施例中，投与约100mg到约4000mg(例如3000mg)的单剂量的达巴霉素。在各种实施例中，单个达巴霉素剂量可包括0.1、0.25、0.5、1、1.5、2、2.5或3克中的至少一个。在其它实施例中，间隔约5到约10天投与两个剂量，例如间隔约1周。第一剂量可以是约500到约5000mg达巴霉素并且第二剂量可以是约250mg到约2500mg达巴霉素。第一剂量通常包括第二剂量中所含的达巴霉素量的约1.5到约3倍，通常至少是约2倍。举例而言，第一剂量可以是约1000mg并且第二剂量可以是约500mg达巴霉素。在其中投与两个剂量的方法中，在投与第二剂量之前个体中的达巴霉素的血浆最低水平通常是每升血浆中至少约4mg，通常至少约10mg，通常至少约20mg，更通常至少约30mg达巴霉素，并且更通常是每升血浆中至少约40mg达巴霉素。本专利技术的方法通常包括非经肠投药，例如静脉内投药。在某些实施例中，投药是以受控投药速率在静脉内进行，以便投药发生经至少约30分钟或更长时间。本专利技术的方法可用于治疗革兰氏阳性细菌感染，例如金黄色葡萄球菌或化脓性链球菌皮肤及软组织感染。在某些实施例中，所述感染是抗青霉素及/抗多种药物的。另一方面，提供用于预防细菌感染的方法，包括以足以在个体中提供预本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种医药组合物，其包含一医药上可接受的载剂、一稳定剂及一单位剂量的达巴霉素(dalbavancin)，其中所述单位剂量包含足以在一个体中提供至少5日治疗有效血浆水平的量的达巴霉素。2.根据权利要求1所述的医药组合物，其中所述组合物为无菌的。3.根据权利要求1所述的医药组合物，其中所述组合物为冻干的。4.根据权利要求1所述的医药组合物，其中所述组合物为用于投与个体的医药上可接受的形式。5.根据权利要求4所述的医药组合物，其中所述组合物为医药上可接受的含水调配物。6.根据权利要求1所述的医药组合物，其中所述个体为哺乳动物。7.根据权利要求6所述的医药组合物，其中所述个体为人类。8.根据权利要求1所述的医药组合物，其进一步包含一非达巴霉素的抗生素。9.根据权利要求8所述的医药组合物，其中所述非达巴霉素的抗生素有效地对抗革兰氏阴性菌。10.一种用于治疗一有其需要的个体中之细菌感染的方法，所述方法包含投与所述个体一单位剂量的达巴霉素和一医药上可接受的载剂，其中所述单位剂量包含一足以在所述个体中提供至少5日治疗有效血浆水平的量的达巴霉素。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述单位剂量包含约100mg到约4000mg的达巴霉素。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述单位剂量包含约3000mg的达巴霉素。13.根据权利要求10所述的方法，其中所述治疗有效血浆水平为每升血浆至少约4mg的达巴霉素。14.根据权利要求10所述的方法，其中所述达巴霉素为非经肠投药。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述非经肠投药包含静脉内投药。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述静脉内投药发生历经至少约30分钟。17.根据权利要求10所述的方法，其中所述细菌感染包含革兰氏阳性菌。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述革兰氏阳性菌为抗青霉素细菌。19.根据权利要求17所述的方法，其中所述革兰氏阳性菌为抗多种药物的细菌。20.根据权利要求10所述的方法，其中所述细菌感染包含皮肤及软组织感染(SSTI)。21.根据权利要求20所述的方法，其中所述SSTI包含金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)感染。22.根据权利要求20所述的方法，其中所述SSTI包含化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)感染。23.根据权利要求10所述的方法，其中所述个体为人类。24.根据权利要求10所述的方法，其进一步包含投与所述个体一非达巴霉素的抗生素。25.根据权利要求24所述的方法，其中所述非达巴霉素的抗生素有效对抗革兰氏阴性菌。26.一种用于治疗有其需要的个体中的细菌感染的方法，所述方法包含投与所述个体一第一单位剂量和一第二单位剂量的达巴霉素及一医药上可接受的载剂，且其中一治疗有效血浆水平的达巴霉素在个体中维持至少5日。27.根据权利要求26所述的方法，其中所述第一和第二剂量相隔约5到约10日投与。28.根据权利要求27所述的方法，其中所述第一与第二剂量相隔约一周投与。29.根据权利要求26所述的方法，其中在投与所述第二剂量的达巴霉素之前所述个体具有每升血浆至少约4mg达巴霉素的达巴霉素血浆最低水平。30.根据权利要求26所述的方法，其中所述第一单位剂量包含约500mg到约5000mg的达巴霉素且所述第二单位剂量包含约250mg到约2500mg的达巴霉素。31.根据权利要求26所述的方法，其中所述第一单位剂量...

【专利技术属性】
技术研发人员：马尔科·卡瓦莱里，蒂莫西·亨克尔，达尼埃拉·亚贝斯，阿德里亚诺·马拉巴尔巴，乔治·莫斯科尼，马丁·斯托哥尼，理查德·J·怀特，
申请(专利权)人：维克伦制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：