治疗细菌感染的联合疗法制造技术

本发明专利技术提供了治疗或预防细菌性感染的组合物及方法。所述组合物和方法包括使用抗生素和环氧合酶抑制剂。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
抗生素进入医学界已近五十年。它曾被用来控制许多危及生命的疾病，降低死亡率，减少疾病，以及延长人类的平均寿命。然而，人们还没有获得只有益处而没有副作用的抗生素。
技术介绍
抗生素通常通过例如注射、口服或将药膏涂于皮肤等方式施用于患者来治疗细菌感染。虽然许多抗生素都是强效的抗感染药物，但是它们也会产生毒副作用。例如，青霉素具有高度致敏性，它能引起皮疹、休克以及其它的过敏反应。四环素能够导致肠道细菌群落发生较大的改变，致使真菌以及其它微生物引起二重感染。已知氯霉素会引起严重的血液疾病，这已经限制了它的使用。链霉素能够导致耳和肾损伤。此外，许多抗生素已经失去了它们抵抗某些细菌性疾病的作用，因此，对医生和患者来说，一些曾经很容易治疗的疾病现在也存在治疗上的困难。鉴于已知抗生素存在的这些问题，医学机构一直不断地寻找和开发治疗细菌感染的新方法。这样的方法包括有，例如，研制新一代的抗生素以及改进已知抗生素的给药方法。特别是，在医药领域中需要能通过给予哺乳动物足够量的强效抗生素来治疗细菌感染，而又尽量减小其不良副作用的方法。
技术实现思路
本专利技术的一个实施方案提供了一种治疗或预防哺乳动物细菌感染的方法。该方法包括给予哺乳动物(a)一种药用有效量的抗生素或其药学上可接受的盐，以及(b)一种药用有效量的环氧合酶抑制剂或其药学上可接受的盐或衍生物或前药。优选的环氧合酶抑制剂是环氧合酶-2的选择性抑制剂。优选的哺乳动物是人或动物，更优选的是人。优选每天至少给予一次抗生素或其药学上可接受的盐，以及环氧合酶抑制剂或其药学上可接受的盐或衍生物或前药。优选的抗生素是利奈唑胺(linezolid)。优选的环氧合酶抑制剂是塞来考昔(celecoxib)或罗非考昔(rofecoxib)。本专利技术的另一个实施方案提供了一种降低抗生素对哺乳动物产生的副作用的方法。该方法包括给予哺乳动物足量的抗生素或其药学上可接受的盐来产生副作用，然后给予哺乳动物药用有效量的环氧合酶-2选择性抑制剂或其药学上可接受的盐或衍生物或前药，来降低这种副作用。优选的抗生素是利奈唑胺，环氧合酶抑制剂是塞来考昔或罗非考昔。本专利技术的另一个实施方案提供了一种组合物，其包括抗生素或其药学上可接受的盐；以及有效量的环氧合酶-2选择性抑制剂或其药学上可接受的盐或衍生物或前药。优选的抗生素是利奈唑胺，环氧合酶抑制剂是塞来考昔或罗非考昔。本专利技术的另一个实施方案提供了一种药盒，其中包含容器、装在容器中的抗生素或其药学上可接受的盐、以及装在容器中的有效量的环氧合酶-2选择性抑制剂或其药学上可接受的盐或衍生物或前药。优选的抗生素是利奈唑胺，环氧合酶抑制剂是塞来考昔或罗非考昔。本专利技术与用抗生素治疗细菌感染的已知方法相比具有优势。例如，一些抗生素的可接受剂量实际上被其严重的不良副作用限制了。而与单独应用抗生素相比用(a)药用有效量的抗生素或其药学上可接受的盐，以及(b)药用有效量的环氧合酶抑制剂或其药学上可接受的盐或衍生物或前药治疗细菌感染，可以降低副作用。也就是说，用(a)药用有效量的抗生素或其药学上可接受的盐，以及(b)药用有效量的环氧合酶抑制剂或其药学上可接受的盐或衍生物或前药治疗细菌感染，可以允许给予患者较高剂量的抗生素，而不会加重其副作用。然而不囿于理论，我们相信，当对哺乳动物进行抗生素治疗引起细菌内毒素释放时，这种释放激活了肿瘤坏死因子-α(TFN-A)介导的反应，该反应能够被环氧合酶抑制剂所阻断。定义术语“抗生素”意旨一种抗菌剂。抗生素的“药用有效”量是指能足以在受治者体内产生预计治疗效果的量(例如治疗或预防哺乳动物的细菌感染)。抗生素的药用有效量也可以产生不希望的副作用，其包括例如搔痒、肿胀、炎症和死亡。术语“革兰氏阳性抗生素”意旨对抗革兰氏阳性菌有活性的抗菌剂。术语“革兰氏阴性抗生素”意旨对抗革兰氏阴性菌有活性的抗菌剂。术语“环氧合酶抑制剂”或“COX抑制剂”可相互替代，其指的是能抑制环氧合酶的治疗性化合物。环氧合酶抑制剂包括有例如，抑制环氧合酶的非甾体抗炎药(NSAIDs)，以及环氧合酶-2选择性抑制剂。环氧合酶抑制剂的“药用有效”量是指足以在受治疗者体内产生预计治疗效果的量(例如治疗或预防哺乳动物的炎症)。术语“环氧合酶-2选择性抑制剂”和“COX-2选择性抑制剂”可相互替代，其指的是能够选择性地抑制环氧合酶之COX-2亚型的治疗性化合物。实际上，对COX-2的选择性是随着实验中实验条件的变化以及被测抑制剂的变化而改变的。然而，为了实现本专利技术的目的，我们用对COX-1产生抑制的体内或体外IC50值除以对COX-2产生抑制的IC50值所得的比率，来测定对COX-2的选择性。COX-2选择性抑制剂是COX-1IC50与COX-2IC50的比值远大于约1的任何抑制剂，优选比值至少为约5，更优选至少为约10，也更优选至少为约50，还更加优选至少为约100。本申请公开的化合物可以其天然形式或盐的形式应用。在一些要求化合物形成稳定无毒的酸或碱的盐的实例中，适宜的是，化合物以其药学上可接受盐的形式给予患者。药学上可接受的盐的实例有，与能形成生理上可接受的阴离子的酸形成的有机酸加成盐，例如，甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、etoglutarate，以及甘油磷酸盐。也可以形成适宜的无机酸盐，包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。可以通过本领域已知的标准方法制得药学上可接受的盐，例如，用足量的碱性化合物如胺与能提供生理上可接受的阴离子的适宜酸反应。也可以制备成羧酸的碱金属(例如钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐。术语“前药”意旨能在受治疗者体内通过代谢或简单的化学反应转化成治疗性化合物的化学物质。例如，美国专利号5932598中记载的一类COX-2抑制剂前药。除非另有说明，我们使用下列定义卤素为氟、氯、溴或碘。术语“烷氧基”意旨-O-烷基基团。烷基、烷氧基等表示直链和支链的基团，但也有个别基团例如丙基只有直链基团，其支链异构体如“异丙基”是特指的。除非有其他特别说明，本申请的烷基部分包含1到6个碳原子。当烷基为部分不饱和时，烷基链中可以包含一个或多个(例如1、2、3或4个)双键或三键。术语“烯基”意旨含有至少一个-C＝C-的直链和支链部分。除非另有特别说明，烯基部分包含1到6个碳原子。术语“炔基”意旨含有至少一个-C≡C-的直链和支链部分。除非另有特别说明，炔基部分包含1到6个碳原子。术语“环烷基”意旨环状烷基部分。除非另有特别说明，环烷基部分将包含3到9个碳原子。术语“环烯基”意旨环状烯基部分。除非另有特别说明，环烯基部分将包含3到9个碳原子以及至少一个包含在环中的-C＝C-基团。术语“氨基”意旨-NH2。术语“芳基”表示苯基，或具有约九到十个环原子的、其中至少一个环是苯基的邻位稠合的双碳环基。术语“杂环”是指含有1、2、3或4个选自非过氧化物性氧、硫和氮的杂原子的五-(5)、六-(6)或七-(7)元饱和或不饱和环，其也可以是由此衍生的具有八到十二个环原子的邻位稠合双环杂环，尤其是苯的衍生物或稠合了亚丙基、三亚甲基、四亚甲基或另一单环的杂二基的基团。杂环还包含“杂芳基”，其包含通过单环芳香环的环碳原子连接的基团，本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗或预防哺乳动物细菌感染的方法，其包括给予有此需要的所述哺乳动物（ａ）一种药用有效量的抗生素或其药学上可接受的盐，以及（ｂ）一种药用有效量的环氧合酶抑制剂或其药学上可接受的盐或衍生物或前药。

【技术特征摘要】
1.治疗或预防哺乳动物细菌感染的方法，其包括给予有此需要的所述哺乳动物(a)一种药用有效量的抗生素或其药学上可接受的盐，以及(b)一种药用有效量的环氧合酶抑制剂或其药学上可接受的盐或衍生物或前药。2.如权利要求1所述的方法，其中所述感染是由革兰氏阳性菌引起的。3.如权利要求1所述的方法，其中所述感染是由革兰氏阴性菌引起的。4.如权利要求1所述的方法，其中抗生素为利奈唑胺、阿米卡星、庆大霉素、大观霉素、妥布霉素、亚胺培南/西司他丁组合、美罗培南、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢克洛、头孢替坦、头孢西丁、头孢罗齐、头孢呋辛、洛拉卡比、头孢地尼、头孢克肟、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布坦、头孢唑肟、头孢曲松、头孢吡肟、阿奇红霉素、克拉霉素、地红霉素、青霉素G、氯唑西林、双氯西林、萘夫西林、苯唑西林、阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸组合、氨苄青霉素、氨苄青霉素/舒巴坦组合、美洛西林、哌拉西林、哌拉西林/他佐巴坦组合、替卡西林、替卡西林/克拉维酸盐组合、萘啶酸、环丙沙星、依诺沙星、洛美沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、阿拉曲沙星、加替沙星、莫西沙星、甲氧苄啶/磺胺甲噁唑组合、磺胺异噁唑、磺胺甲噁唑、多西环素、美满霉素、四环素、氯霉素、克林霉素、奎奴普丁/达福普汀组合、磷霉素、呋喃妥因、利福平、甲氧苄啶、万古霉素或它们的组合。5.如权利要求1所述的方法，其中抗生素为阿米卡星、庆大霉素、大观霉素、妥布霉素、亚胺培南/西司他丁组合、美罗培南、头孢克洛、头孢替坦、头孢西丁、头孢罗齐、头孢呋辛、洛拉卡比、头孢地尼、头孢克肟、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布坦、头孢唑肟、头孢曲松、头孢吡肟、阿奇红霉素、克拉霉素、地红霉素、阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸组合、氨苄青霉素、氨苄青霉素/舒巴坦组合、美洛西林、哌拉西林、哌拉西林/他佐巴坦组合、替卡西林、替卡西林/克拉维酸盐组合、萘啶酸、环丙沙星、依诺沙星、洛美沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、左氟沙星、司帕沙星、阿拉曲沙星、加替沙星、莫西沙星、甲氧苄啶/磺胺噁唑组合、磺胺异噁唑、磺胺噁唑、多西环素、美满霉素、四环素、氯霉素、氨曲南、磷霉素、呋喃妥因、甲氧苄啶或它们的组合。6.如权利要求1所述的方法，其中抗生素为利奈唑胺。7.如权利要求1所述的方法，其中环氧合酶抑制剂为环氧合酶-2选择性抑制剂。8.如权利要求7所述的方法，其中环氧合酶-2选择性抑制剂为美罗昔康、RS-57067、ABT-963、COX-189、NS-398、BMS-347070或它们的组合。9.如权利要求7所述的方法，其中环氧合酶-2选择性抑制剂具有如下通式 其中A是部分不饱和的杂环、不饱和杂环、部分不饱和碳环或不饱和的碳环；R1是至少一个选自下列基团的取代基杂环基、环烷基、环烯基和芳基；其中R1任选被一个或多个选自烷基、卤代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羟基、羟烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亚磺酰基、卤素、烷氧基和烷硫基的基团取代；R2为甲基或氨基；以及R3为氢、卤素、烷基、链烯基、炔基、氧代、氰基、羧基、氰基烷基、杂环氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、环烷基、芳基、卤代烷基、杂环基、环烯基、芳烷基、杂环烷基、酰基、烷硫基烷基、羟基烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷基硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳氨基羰基、N-烷基-N-芳氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、N-芳基氨基磺酰基、芳基磺酰基或N-烷基-N-芳基氨基磺酰基。10.如权利要求7所述的方法，其中环氧合酶-2选择性抑制剂为塞来考昔、伐地考昔、地拉考昔、罗非考昔、艾托考昔、JTE-522或它们的组合。11.如权利要求7所述的方法，其中环氧合酶-2选择性抑制剂是塞来考昔、罗非考昔或它们的组合。12.如权利要求7所述的方法，其中环氧合酶-2选择性抑制剂是塞来考昔。13.如权利要求7所述的方法，其中环氧合酶-2选择性抑制剂是罗非考昔。14.如权利要求1所述的方法，其中抗生素为利奈唑胺，环氧合酶抑制剂为塞来考昔、罗非考昔或它们的组合。15.如权利要求1所述的方法，其中抗生素为利奈唑胺，环氧合酶抑制剂为塞来考昔。16.如权利要求1所述的方法，其中抗生素为利奈唑胺，环氧合酶抑制剂为罗非考昔。17.如权利要求7所述的方法，其中环氧合酶-2选择性抑制剂为下列通式所示的具有苯并吡喃结构的一类化合物 其中X为O，S，CRcRb或NRa；Ra为氢、C1-C3-烷基、苯基-C1-C3-烷基、(取代的苯基)-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基羰基-C1-C3-烷基、或羧基-C1-C6-烷基；Rb和Rc均独立地为氢、C1-C3-烷基、取代或未取代的苯基-C1-C3-烷基、C1-C3-全氟烷基、氯、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、硝基、氰基或氰基-C1-C3-烷基；或其中CRbRc形成3-6元环；R1为C1-C3-全氟烷基、氯、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、硝基、氰基或氰基-C1-C3-烷基；R2为羧基、氨基羰基、C1-C6-烷基磺酰基氨基羰基和C1-C6-烷氧基羰基；R3为氢、苯基、噻吩基、C1-C6-烷基以及C2-C6-链烯基；其中R4为一个或多个独立地选自下列基团的基团氢、卤素、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤素-C2-C6-炔基、芳基-C1-C3-烷基、芳基-C2-C6-炔基、芳基-C2-C6-链烯基、C1-C6-烷氧基、亚甲二氧基、C1-C6-烷硫基、C1...

【专利技术属性】
技术研发人员：P尼德莱曼，B哈夫金，
申请(专利权)人：法玛西雅厄普约翰美国公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]