应用于细菌感染治疗的有机化合物制造技术

本申请描述了用于治疗、预防和／或改善人体疾病的有机化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】应用于细菌感染治疗的有机化合物背景专利
本专利技术一般涉及治疗细菌感染。在一些方面中，本专利技术涉及革兰氏阴性菌导致的感染。更具体地说，本文所述的本专利技术涉及通过抑制UDP-3-0-(R-3-羟基癸酰基)-N-乙酰葡糖胺脱乙酰酶(LpxC)活性治疗革兰氏阴性菌。本专利技术提供LpxC小分子抑制剂、包含这种抑制剂的药物制剂、使用这种药物制剂治疗患者的方法和这种药物制剂和抑制剂的制备方法。所述的抑制剂可以用于单独和与其他抗菌药组合治疗患者的革兰氏阴性菌感染。
技术介绍
在过去的几十年中，抗微生物抗性的频率及其与严重感染疾病的相关性以惊人的速度增加。医院病原体中抗药性的普遍增加特别令人不安。在美国每年发生的两百万次医院交叉感染中，50-60%是因细菌的抗微生物抗性株导致。因此，高比例的抗药性增加了发病率、死亡率和与医院交叉感染相关的成本。在美国，认为医院交叉感染每年促成或导致超过77，000起死亡并且每年花费近50-100亿美元。在革兰氏阳性菌中，最重要的抗性病原体是甲氧西林_(苯唑西林_)抗性金黄色葡萄球菌、β -内酰胺_抗性和多重耐药肺炎球菌和万古霉素_抗性肠球菌。革兰氏阴性菌抗性的重要原因包括肺炎克雷伯菌、大肠埃希氏杆菌和奇异变形杆菌中的超广谱β -内酰胺酶(ESBL)、肠杆菌属物种和弗氏柠檬细菌中的高水平第三代头孢菌素(AmpC) β -内酰胺酶抗性和假单胞菌属、不动杆菌属和狭长平胞属中观察到的多药抗药性基因。抗细菌抗性问题混合了存在的多种抗菌药耐药菌株。例如对氟喹诺酮类具有抗性的铜绿假单胞菌分离物实际上全部耐受其他抗菌药。因此，对新抗菌药、特别是具有新作用机制的抗菌药存在需求。在制药工业中作出的大部分抗菌研发努力的目的在于研发有效针对革兰氏阳性菌的药物。然而，对新的抗革兰氏阴性菌药物也存在需求。革兰氏阴性菌一般比革兰氏阳性菌更耐受大量抗菌药和化疗剂。专利技术概述本专利技术提供新颖的化合物、包括该化合物的药物制剂、抑制UDP-3-0-(R_3-羟基癸酰基)-N-乙酰葡糖胺脱乙酰酶(LpxC)的方法和治疗革兰氏阴性菌感染的方法。本专利技术在一个方面中提供式I的化合物权利要求1.下式的化合物2.权利要求1的化合物，其中m是1且η是0。3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中m是1，η是0，&是0或SJ2是C1-C3亚烷基；且Y3是键。4.权利要求1-3的任意一项的化合物，其中m是1，η是0，&是0或SJ2是C1-C3亚烷基;Υ3是键；且Z是亚乙炔基。5.权利要求1-4的任意一项的化合物，其中m是1，η是0，&是0或SJ2是C1-C3亚烷基;γ3是键；Z是亚乙炔基；且R选自C1-C6烷基、C2-C4链烯基、C1-C6卤代烷基、羟基C1-C6烷基、环烷基Ctl-C4烷基和杂环C0-C4烷基，它们各自被0-4个独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、一和二 C1-C6烷氨基和5-7元杂环的残基取代。6.权利要求1-5的任意一项的化合物，其中其中A是亚环己基、亚苯基或亚吡啶基，它们各自未被取代或被1或2个独立地选自卤素、甲基、羟基、氨基或甲氧基的残基取代。7.权利要求1-6的任意一项的化合物，其中A是未被取代或被氟、氯或甲基取代的亚苯基。8.权利要求1-7的任意一项的化合物，其中A是未被取代或被1、2、3或4个氘原子取代的亚苯基。9.权利要求1-8的任意一项的化合物，其中R是氘化的C1-C4烷基。10.权利要求1-9的任意一项的化合物，其中Y1或1是氘化的C1-C2亚烷基。11.权利要求1-10的任意一项的化合物，其中Z是亚乙炔基，m是1，η是0，且R选自 C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C5卤代烷基、C2-C6卤代链烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、羟基C1-C6烷基、环烷基Ctl-C2烷基、杂环Ctl-C2烷基、C00H、CONH2、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、一和二 C1-C6烷基氨基。12.权利要求1-11的任意一项的化合物，其中R4是羟基。13.权利要求1-12的任意一项的化合物，其中R1是氢或C1-C4烷基，&选自14.权利要求1-12的任意一项的化合物，由式II表示及其互变异构体和异构体，其中R是C1-C6烷基或C3-C6环烷基；R2 是 CR2aR2bOR5 或 CR2aR2bNR6R7 ；R2a是氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C3-C6环烷基；R2b是氢或C1-C4烷基；R3和&选自氢或C1-C4烷基；且R6和R7独立地选自氢、C1-C4烷基和C1-C4烷酰基。15.权利要求1-14的任意一项的化合物，其选自N- (1- (1-氨基环丙基)-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基)-4- ( 丁 -2-炔基氧基)苯甲酰胺；N- (3-氨基-1-(羟基氨基)-3-甲基-1-氧代丁 -2-基)-4- ( 丁 -2-炔基氧基)苯甲酰胺；N- (3-氨基-1-(羟基氨基)-3-甲基-1-氧代丁 -2-基)-4- (4，4- 二甲基戊_2_炔基氧基)苯甲酰胺；N- ((1R，2S)-1-氨基-1-环丙基-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-2-基)_4_ ( 丁 -2-炔基氧基)苯甲酰胺；N- ((2S, 3R) -3-氨基-4，4，4-三氟-1-(羟基氨基)氧代丁 _2_ 基)_4_ ( 丁 -2-炔基氧基)苯甲酰胺；N- ((2S, 3R) -3-氨基-1-(羟基氨基)-1-氧代丁 -2-基)_4_ ( 丁 -2-炔基氧基)环己烷甲酰胺；N- (3-氨基-1-(羟基氨基)-3-甲基-1-氧代丁 -2-基)-4- (4-羟基-4-甲基戊-2-炔基氧基)苯甲酰胺；N- ((1S，2R) -2-氨基-1-羟基氨基甲酰基-丙基)-4- 丁 -2-炔基氧基_2_氟-苯甲酰胺；及其外消旋体、非对映体和对映体；及其盐。16.抑制革兰氏阴性菌中脱乙酰酶的方法，该方法包含使革兰氏阴性菌接触权利要求 1的化合物的步骤。17.治疗具有革兰氏阴性菌感染的个体的方法，该方法包括对有此需要的个体施用抗菌有效量的权利要求1的化合物与药学可接受的载体的步骤。18.权利要求16的方法，其中所述革兰氏阴性菌感染是包含至少一种细菌的感染，所述细菌选自假单胞菌属、嗜麦芽糖寡养单胞菌、伯霍尔德杆菌属、木糖氧化产碱菌、不动杆菌属、肠杆菌科，嗜血菌属、莫拉菌属、拟杆菌属、弗朗西丝氏菌属、志贺菌属、变形菌属、弧菌属、沙门菌属、博德特菌属、螺杆菌属、军团菌属、柠檬酸杆菌属、沙雷氏菌属、弯曲杆菌属、耶尔森氏菌属和奈瑟球菌属。19.权利要求18的方法，其中所述细菌是肠杆菌科，其选自沙雷氏菌属、变形菌属、克雷伯氏菌属、肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、沙门菌属、普罗威登斯菌属、摩根菌属、西地西菌属、 耶尔森氏菌属和爱德华菌属的物种和大肠埃希氏杆菌。20.权利要求17的方法，其中对个体施用抗菌有效量的权利要求1的化合物与第二种治疗剂。21.权利要求20的方法，其中所述第二种治疗剂是流出泵抑制剂。22.权利要求20的方法，其中所述第二种治疗剂选自氨苄西林、哌拉西林、青霉素G、替卡西林、亚胺培南、美罗培南、阿奇霉素、红霉素、氨曲南、头孢吡肟、头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、环丙沙星、左氧氟沙本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．下式的化合物：及其盐，其中Ａ表示选自亚环烷基、亚芳基或亚杂芳基的二价环状基团，它们各自被０－４个独立地选自氢、卤素、Ｃ１－Ｃ６烷基、羟基、Ｃ１－Ｃ６烷氧基、氨基、一和二Ｃ１－Ｃ６烷基氨基和５－７元杂环的残基取代；Ｒ是氢、卤素、羟基、氨基或选自Ｃ１－Ｃ８烷基、Ｃ２－Ｃ８链烯基、Ｃ２－Ｃ８炔基、Ｃ１－Ｃ８卤代烷基、Ｃ２－Ｃ８卤代链烯基、Ｃ２－Ｃ８卤代炔基、Ｃ１－Ｃ８烷氧基、Ｃ１－Ｃ８卤代烷氧基、羟基Ｃ１－Ｃ８烷基、环烷基Ｃ０－Ｃ４烷基、杂环Ｃ０－Ｃ４烷基、环烷基Ｃ０－Ｃ４烷氧基、杂环Ｃ０－Ｃ４烷氧基、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１－Ｃ８烷酰基、Ｃ１－Ｃ８烷氧基羰基、一和二Ｃ１－Ｃ８烷基氨基和苯基Ｃ０－Ｃ４烷基，它们各自被０－４个独立地选自氢、卤素、Ｃ１－Ｃ６烷基、羟基Ｃ１－Ｃ６烷基、羟基、氧代、Ｃ１－Ｃ６烷氧基、氨基、一和二Ｃ１－Ｃ６烷基氨基和５－７元杂环的残基取代；Ｒ１和Ｒ２与所连接的Ｃ原子一起形成３－７元碳环或杂环，其未被取代或被１、２或３个选自卤素、羟基、Ｃ１－Ｃ４烷基或Ｃ１－Ｃ４烷氧基的残基取代；或Ｒ１是氢或Ｃ１－Ｃ８烷基；Ｒ２选自：ａ）－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｒ２ａＲ２ｂ）（ＣＨ２）ｓＯＲ５；ｂ）－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｒ２ａＲ２ｂ）（ＣＨ２）ｓＮＲ６Ｒ７；ｃ）－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｒ２ａＲ２ｂ）（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ６）ＣＯＲ５；ｄ）－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｒ２ａＲ２ｂ）（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ６）ＣＯＮＲ６Ｒ７；ｅ）－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｒ２ａＲ２ｂ）（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ６）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ６Ｒ７；ｆ）－ＣＨＲ２ａＲ２ｂ；ｇ）－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｒ２ａＲ２ｂ）ＣＮ；ｈ）－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｒ２ａＲ２ｂ）ＣＯ２Ｒ５；ｉ）－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｒ２ａＲ２ｂ）ＣＯＮＲ６Ｒ７；其中每次出现的Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ５、Ｒ６和Ｒ７在每次出现时独立地选自ａ）氢；ｂ）取代或未取代的Ｃ１－Ｃ６烷基；ｃ）取代或未取代的Ｃ１－Ｃ６卤代烷基；ｄ）取代或未取代的芳基Ｃ０－Ｃ４烷基；ｅ）取代或未取代的Ｃ３－Ｃ７环烷基Ｃ０－Ｃ４烷基；ｆ）取代或未取代的杂环基Ｃ０－Ｃ４烷基；和ｇ）取代或未取代的杂芳基Ｃ０－Ｃ４烷基；或孪位Ｒ６和Ｒ７与所连接的Ｎ原子一起形成取代或未取代的杂环，其具有３－８个环原子和１－３个独立地选自Ｎ、Ｏ或Ｓ的环杂原子；或Ｒ２ａ和Ｒ２ｂ与所连接的Ｃ原子一起形成取代或未取代的饱和环，其具有３－８个环原子和０－２个独立地选自Ｎ、Ｏ或Ｓ的环杂原子；Ｒ３是氢或Ｃ１－Ｃ８烷基；或Ｒ３和Ｒ２与居间原子一起形成取代或未取代的杂环，其具有３－８个环原子和０、１或２个其他独立地选自Ｎ、Ｏ或Ｓ的环杂原子；Ｒ４选自ＯＨ、ＮＨ２和ＮＨＯＨ；Ｘ１和Ｘ２独立地选自Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ和ＮＲ８；Ｒ８是氢、Ｃ１－Ｃ８烷基、Ｃ３－Ｃ８环烷基Ｃ０－Ｃ４烷基或Ｃ１－Ｃ８烷酰基；Ｙ１和Ｙ２独立地选自未被取代或被一个或多个Ｒ６取代的Ｃ１－Ｃ６亚烷基；Ｙ３是键或选自未被取代或被一个或多个Ｒ６取代的Ｃ１－Ｃ６亚烷基；Ｚ不存在、为－ＣＲ９＝ＣＲ９－或亚乙炔基；Ｒ９在每次出现时独立地选自氢和Ｃ１－Ｃ４烷基；ｍ和ｎ独立地选自０、１和２，其中ｍ＋ｎ是１或２；ｑ是０、１或２；且ｒ和ｓ独立地选自０、１、２、３和４。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·R·多布勒，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH