多微粒制造技术

羟考酮的多微粒可以通过挤出适宜地含有（ａ）羟考酮、（ｂ）水不溶性甲基丙烯酸铵共聚物、（ｃ）增塑剂、（ｄ）润滑剂和（ｅ）渗水性调节剂的共混物来制备。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及多微粒(multiparticulate)，具体而言，涉及挤出的多微粒，其提供羟考酮的受控释放。
技术介绍
羟考酮是4，5-环氧-14-羟基-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮，并且衍生自鸦片碱蒂巴因。它是纯的激动剂阿片样物质，其主要作用是镇痛，并且通过以羟考酮盐酸盐给药。羟考酮的盐酸盐是白色、无味地结晶粉末，其随意溶解于水中(1g于6至7ml)。羟考酮标明用于中等至严重疼痛的治疗。受控释放羟考酮产品可以在需要长时间连续和连续不断的镇痛药供给时治疗疼痛。提供羟考酮受控释放的羟考酮制剂例如描述于WO 9310765。典型地采用造粒程序。在实施例3中，由羟考酮盐酸盐、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、Eudragit RS 30 D、三醋精、硬脂醇、滑石和硬脂酸镁的混合物来制备含10mg羟考酮盐酸盐的片剂。在实施例4中采用调整量的相同组分，以制备含20mg羟考酮盐酸盐的片剂。得到的产品具有不同的药物动力学和药效学性质。举例来说，在WO 9310765中给出了10mg和20mg羟考酮片剂的体外释放速率，如下这种类型并且具有这样的释放速率的片剂形成了商品的基础。受控释放的羟考酮片剂可以以OxyContin(注册商标)片剂的形式获得，其被设计用来提供超过12小时的羟考酮受控输送。羟考酮从OxyContin_片剂中被很好地吸收，其口服生物利用度为60％至87％。OxyContin_片剂对于速释口服剂量形式的相对口服生物利用度为100％。通过对药物动力学研究中的正常志愿者重复剂量给药，在24-36小时达到稳态的水平。如由下面的数据所指示的，对于10mg、20mg、40mg、80mg和160mg片剂强度，已经同时相对于峰值血浆浓度(Cmax)和吸收的程度(生物利用度)，AUC建立了剂量比例平均[％系数变量]*对于单次剂量，AUC＝AUC0-inf，对于多次剂量，AUC＝AUC0-T**在志愿者接近可以增强吸收的纳曲酮时获得的数据羟考酮被广泛地代谢并且主要以共轭和非共轭的代谢产物形式在尿液中消除。羟考酮在OxyContin_片剂给药后的表观消除半衰期为4.5小时，相比较而言，速释羟考酮为3.2小时。与肠胃外剂量相比，约60％至87％的羟考酮口服剂量到达中央室。这种高的口服生物利用度是由于低的先全身性(pre-systemic)和/或首过代谢。在正常志愿者中，速释口服羟考酮吸收的t1/2为0.4小时。相反，OxyContin_片剂显示两相吸收模式，其两个表观吸收半衰期为0.6和6.9小时，这说明了来自片剂的羟考酮的初始释放之后是延长的释放。对于羟考酮制剂的制备，除了WO 9310765的实施例中采用的造粒外，存在备选的技术。可以通过被称作熔体挤出技术的技术来制备具有修饰药物释放性质的均匀尺寸的多微粒。熔体挤出是通过挤出软化的共混物来制备多微粒的无溶剂单步骤方法，并且可以特别用于药物释放修饰。通过选择适宜的聚合物和添加剂，可以将熔体挤出技术同时用来提高水溶性差的药物的溶解度、随后是生物利用度，以及用来延迟用于受控释放产品的中等至高水溶性药物的药物释放。熔体挤出技术的关键是热塑性材料的应用，所述的热塑性材料在基质内作为以溶液或分散体形式的包埋药物的粘合剂。具有低玻璃化转变温度(Tg)的热塑性聚合物对于熔体挤出加工是优选的。考虑热敏性药物和其它必需赋形剂的稳定性，较低的加工温度也是优选的。还可以通过任选加入增塑剂进一步降低聚合物玻璃化转变温度，以有利于在较低的温度下加工。举例来说，WO 9614058提供了一种持续释放的药物组合物，该组合物包含下列物质的熔体挤出共混物治疗活性剂，一种或多种选自烷基纤维素、丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物、虫胶、玉米醇溶蛋白、氢化蓖麻油、氢化植物油及它们的混合物中的材料；和一种或多种疏水性可熔载体，所述的疏水性可熔载体提供进一步迟滞的效果，并且选自天然或合成蜡、脂肪酸、脂肪醇和它们的混合物，所述的可熔载体的熔点为30至200℃。将熔体挤出共混物分成单位剂量，所述的单位剂量含有有效量的治疗活性剂，以给予所需要的治疗效果，并且在约8至约24小时的期间内提供治疗活性剂的持续释放。此外，WO 9614058描述了一种制备适宜用于口服给药的持续释放药物挤出物的方法。该方法包括将治疗活性剂与(1)选自烷基纤维素、丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物、虫胶、玉米醇溶蛋白、氢化蓖麻油、氢化植物油及它们的混合物中的材料和(2)选自天然或合成蜡、脂肪酸、脂肪醇和它们的混合物中的可熔载体共混；所述有迟滞材料的熔点为30-200℃，并且包括的量足够进一步减慢治疗活性剂的释放；加热所述的共混物至足以软化所述的混合物以充分地将其挤出的温度；以直径为0.1-3mm的线料形式挤出所述的加热混合物；并且将所述的线料分开，以形成长度为0.1-5mm的所述挤出物的非球形多微粒；和将所述的非球形多微粒分成含有有效量的所述治疗活性剂的单位剂量，所述的单位剂量在约8至约24小时的期间内提供治疗活性剂的持续释放。可以将该方法用于羟考酮，一种阿片样镇痛药，并且在基质中典型地采用Eudragit聚甲基丙烯酸酯(盐)作为主要的迟滞聚合物。Eudragit聚甲基丙烯酸酯(盐)被广泛用于药物组合物中，特别是用于控制活性组分的释放。因此，在WO 9614058的某些实施例中，通过挤出共混物来制备含有20mg羟考酮盐酸盐的受控释放胶囊或片剂。在实施例11和13中，将羟考酮盐酸盐与Eudragit RS PO、Eudragit L 100和硬脂酸共混。实施例12中的共混物另外含有滑石。仍需要提供制备这样的羟考酮的多微粒的方法，该多微粒可以用来填充胶囊，所述胶囊可以近似于OxyContin_片剂的某些或全部药物动力学和药效特性。本专利技术一个相关的目的在于提供一种制备羟考酮药物组合物的方法，所述的羟考酮药物组合物提供近似于WO 9310765的实施例3和4的羟考酮体外释放曲线。专利技术概述根据本专利技术，申请人提供羟考酮许多粒子，称作羟考酮多微粒。在一个方面，申请人提供具有羟考酮的高初始释放和羟考酮的高总释放量的羟考酮多微粒。释放性质可以用羟考酮在受控体外条件下的释放来表示，所述的条件例如模仿人的胃液和人的肠环境。可以测试在生理pH，例如约1.2或约6.8的pH下的释放。可以设计测试程序，以反映在通过身体的过程中从胃至肠的切换。具体而言，申请人发现包括渗水性调节剂可以允许羟考酮多微粒的挤出，所述的羟考酮多微粒显示相对于OxyContin_片剂的一些生物等效性。该多微粒可以具有近似于OxyContin_片剂的药物动力学和/或药效性能。具体而言，多微粒可以具有近似于OxyContin_片剂的体外释放速率。在一个相关的方面，申请人提供羟考酮多微粒，其包括通常为药用盐形式的羟考酮、甲基丙烯酸铵共聚物、增塑剂、润滑剂和渗水性调节剂。典型地，渗水性调节剂用来调节渗水性和增强药物释放，特别是在溶解的更后阶段。渗水性调节剂还用来调节药物释放的速率。羟考酮可以是药用盐形式，优选盐酸盐的形式，或游离碱的形式。该多微粒优选通过将可挤出共混物挤出来获得。这样的挤出可以是在WO 9614058中所公开的称作熔体挤出的类型。实际上，聚合物软化而实际上可能未熔化。可以将本专利技术的多微粒用作胶囊本文档来自技高网...

【技术保护点】
多微粒，其含有羟考酮，并且提供羟考酮的高初始释放量和羟考酮的高总释放量。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2003-6-27 0315137.0;GB 2004-2-12 0403102.7;GB 21.多微粒，其含有羟考酮，并且提供羟考酮的高初始释放量和羟考酮的高总释放量。2.根据权利要求1的多微粒，当通过规定的测试方法测试时，其在4小时后释放至少60％的羟考酮，所述的方法包括在900ml没有酶、pH1.2的UPS模拟胃液中，在37℃、100rpm下使用Ph.Eur.篮式溶解装置。3.根据权利要求2的多微粒，当通过规定的测试方法测试时，其在4小时后释放至少70％的羟考酮。4.根据权利要求3的多微粒，当通过规定的测试方法测试时，其在4小时后释放至少80％的羟考酮。5.根据权利要求1至4任何一项的多微粒，当通过规定的测试方法测试时，其在12小时后释放100％的羟考酮。6.根据权利要求1至4任何一项的多微粒，当通过规定的测试方法测试时，其在10小时后释放95％的羟考酮。7.根据权利要求6的多微粒，当通过规定的测试方法测试时，其在8小时后释放至少85％的羟考酮。8.具有某些类似于OxyContin_片剂的药物动力学/药效学性质的羟考酮多微粒。9.羟考酮多微粒，其包括渗水性调节剂，以可以通过挤出制备OxyContin_片剂的模拟型。10.多微粒，其含有(a)羟考酮、(b)水不溶性甲基丙烯酸铵共聚物、(c)增塑剂、(d)润滑剂和(e)渗水性调节剂。11.根据权利要求10的多微粒，其中羟考酮以药用盐的形式存在。12.根据权利要求11的多微粒，其中羟考酮以羟考酮盐酸盐的形式存在。13.根据权利要求10至12任何一项的多微粒，其中所述的增塑剂选自鲸蜡醇、硬脂醇、十六醇十八醇混合物、山梨醇、蔗糖、高分子量聚乙二醇、癸二酸二丁酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、丙二醇和低分子量聚乙二醇。14.根据权利要求13的多微粒，其中所述的增塑剂是硬脂醇。15.根据权利要求13的多微粒，其中所述的增塑剂是高分子量聚乙二醇。16.根据权利要求10至15任何一项的多微粒，其中所述的润滑剂选自山嵛酸甘油酯、滑石和二氧化硅。17.根据权利要求16的多微粒，其中所述的润滑剂是山嵛酸甘油酯。18.根据权利要求10至15任何一项的多微粒，其中所述的润滑剂是硬脂酸或硬脂酸盐。19.根据权利要求10至18任何一项的多微粒，其中所述的渗水性调节剂选自不溶性亲水芯吸剂、水合生成凝胶以控制水运动的胶凝剂、高分子量聚乙二醇或水渗透性甲基丙烯酸铵共聚物。20.根据权利要求19的多微粒，其中所述的渗水性调节剂选自微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羟乙酸钠、高分子量水凝胶、高粘度聚(环氧乙烷)和水渗透性甲基丙烯酸铵共聚物。21.根据权利要求20的多微粒，其中所述的渗水性调节剂为水渗透性甲基丙烯酸铵共聚物。22.根据权利要求10至21任何一项的多微粒，其中所述的组分(a)至(e)的基于五种组分总重量的百分量如下羟考酮，盐酸盐形式3至50不溶性甲基丙烯酸铵共聚物 25至85增塑剂1至30润滑剂1至25渗水性调节剂 1至40。23.根据权利要求22的多微粒，其中所述的组分(a)至(e)的基于五种组分总重量的百分量如下羟考酮，盐酸盐形式5至40不溶性甲基丙烯酸铵共聚物 35至75增塑剂3至25润滑剂2至25渗水性调节剂 1至30。24.根据权利要求23的多微粒，其中所述的组分(a)至(e)的基于五种组分总重量的百分量如下羟考酮，盐酸盐形式7.5至35不溶性甲基丙烯酸铵共聚物 50至65增塑剂5至15润滑剂2至25渗水性调节剂 1至20。25.根据前面权利要求任何一项的多微粒，其含有羟考酮、Eudragit RSPO、硬脂醇、山嵛酸甘油酯和Eudragit RL PO。26.一种单位剂量形式的药物组合物，其包含根据前面权利要求任何一...

【专利技术属性】
技术研发人员：马尔科斯沃尔登，杰夫海斯，哈桑穆罕默德，哈吉特坦博，史蒂夫怀特洛克，文森索马蒂内利，
申请(专利权)人：欧洲凯尔特公司，
类型：发明
国别省市：LU[卢森堡]