一种通式（１）的化合物或其药学上可接受盐： ＊＊＊ （１） 其中 Ｒ↓［１］是Ｈ、任选被Ｆ取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基； Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］二者相同或不同，并且是Ｈ、卤素、ＣＮ、ＣＦ↓［３］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或ＯＲ↓［１］；或者Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］形成五元或六元环，该环可以是碳环、杂环（含１－２个选自Ｏ、Ｎ和Ｓ的杂原子）、芳环或杂芳环（含１－２个选自Ｏ和Ｎ的杂原子）； Ｗ、Ｘ、Ｙ和Ｚ之一是Ｎ或ＣＲ↓［４］，其余各自为ＣＨ； Ｒ↓［４］是卤素原子、ＣＦ↓［３］、ＣＮ、ＯＲ↓［７］、ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↓［６］）↓［２］、ＣＯＲ↓［６］、ＣＯ↓［２］Ｒ↓［６］、ＣＯＮ（Ｒ↓［６］）↓［２］、ＮＲ↓［１］ＣＯＲ↓［５］、ＮＲ↓［１］ＳＯ↓［２］Ｒ↓［５］、ＮＲ↓［１］ＣＯ↓［２］Ｒ↓［５］、ＮＲ↓［１］ＣＯＮ（Ｒ↓［６］）↓［２］、任选被Ｒ↓［４］取代的ＯＣ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、任选被Ｒ↓［４］取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、任选被Ｒ↓［４］取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、任选被Ｒ↓［４］取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基、任选被Ｒ↓［４］取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链炔基，任选被Ｒ↓［４］取代的芳基，或者含１－４个选自Ｎ和Ｏ的杂原子的五元或六元芳族杂环，所述环通过碳或氮连接； Ｒ↓［５］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、芳基或杂芳基； 各Ｒ↓［６］（可以相同或不同）是Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、芳基或杂芳基；以及 Ｒ↓［７］是芳基或杂芳基。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及抑制单胺再摄取的新颖苯并噁吖辛因(benzoxazocine)化合物及其治疗用途。专利技术的背景奈福泮[(±)-3，4，5，6-四氢-5-甲基-1-苯基-1H-2，5-苯并噁吖辛因盐酸盐]是一种中枢起作用的非麻醉型镇痛剂，在结构上与其它镇痛剂没有关联。奈福泮在人类和疼痛的动物模型中已经显示出诱导抗损伤感受(Heel等人的综述，1980)。但是，奈福泮在小鼠弹尾实验，或大鼠热板实验和Randall-Selitto压力实验中无效(Conway和Mitchell，1977)，这表明其镇痛机理在性质上不是阿片样或抗炎。奈福泮的抗损伤感受不被纳络酮(nalaxone)阻断，这进一步表明，其镇痛作用不是通过阿片受体。尽管抗损伤感受的确切机理还不为人所知，但认为其涉及抑制多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺的突触体摄取(VonVoigtlander等人，1983；Rosland和Hole，1990；Mather等人，2001)。以前用奈福泮对映体的体外和体内研究已经表明，(+)-奈福泮比(-)-奈福泮具有更强的镇痛特性以及多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺摄取抑制性质，效价的顺序是(+)-奈福泮＞(±)-奈福泮＞(-)-奈福泮(Fasmer等人，1987；Rosland和Hole，1990；Mather等人，2001)。专利技术的概述按照本专利技术，新化合物是具有通式(1)的化合物 其中R1是H，任选被F取代的C1-C6烷基或C3-C6环烷基或C2-C6链烯基；R2和R3二者相同或不同，并且是H、卤素、CN、CF3、C1-C6烷基或OR1，或者R2和R3形成五元或六元环，该环可以是碳环、杂环(含1-2个选自O、N或S的杂原子)、芳环(诸如，例如萘)、杂芳环(含1-2个杂原子，该杂原子选自O，诸如，例如苯并呋喃、N，诸如，例如喹啉、异喹啉和喹唑啉)；以及W、X、Y或Z各自是N、CH或CR4。特别排除W＝X＝Y＝Z＝CH的情况。当W是N或R4时，X＝Y＝Z＝CH；当X是N或R4时，W＝Y＝Z＝CH；当Y是N或R4时，W＝X＝Z＝CH；当Z是N或R4时，W＝X＝Y＝CH。R4是卤素、CF3、CN、OR7、SO2N(R6)2(其中各R6相同或不同)、COR6、CO2R6、CON(R6)2(其中R6可以相同或不同)、NR1COR5、NR1SO2R5、NR1CO2R5、NR1CON(R6)2(其中各R6相同或不同)、任选被R4取代的OC1-C6烷基、任选被R4取代的C1-C6烷基、任选被R4取代的C3-C6环烷基、任选被R4取代的C2-C6链烯基、任选被R4取代的C2-C6链炔基，以及任选被R4取代的芳基。R4还可以是含1-4个选自N(例如，诸如吡咯、吡啶、二唑、二嗪、三唑、三嗪或四唑)和O(例如，诸如呋喃、噁唑、异噁唑或噁二唑)的杂原子的五元或六元芳族杂环。这样的环可以通过碳或氮连接。R5是C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基、芳基或杂芳基。R6是H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基、芳基或杂芳基。R7是芳基或杂芳基。还包括这些化合物的盐、溶剂合物和多晶型。本专利技术的化合物适用作治疗剂。此外，在式(1)化合物中，其中R4是卤原子，诸如Br的那些适用作中间体。优选实施方案的描述将理解，本专利技术的化合物含有不对称取代的碳原子。式(1)化合物中这种不对称中心的存在可以产生立体异构体，在各种情况下，本专利技术应被理解为扩展到所有这样的立体异构体，包括对映体和非对映体，以及包括其外消旋混合物和非外消旋混合物的混合物。在本说明书中单独或组合使用的，术语″C1-C6烷基″是指具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基部分，包括例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等。术语″C2-C6链烯基″是指具有2-6个碳原子并且还具有一个双键的直链或支链烷基部分，其中E或Z立体化学都可适用。该术语将包括例如，乙烯基、1-丙烯基、1-和2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基等。术语″C2-C6链炔基″是指具有2-6个碳原子并且还具有一个三键的直链或支链烷基部分。该术语将包括，例如乙炔基、1-炔丙基、1-和2-丁炔基等。术语″ C3-C6环烷基″是指具有3-6个碳原子的饱和脂环部分，包括，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。术语“芳基”是指任选被取代的苯基或萘基。术语“碳环”是指具有5或6个碳原子的饱和脂环部分，包括，例如苯稠合的环戊基和环己基等。术语“杂环”是指具有5或6个原子但含有一个或多个选自N、O、S的杂原子的饱和杂环部分，包括，例如苯稠合的吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、二氧戊环(dioxalane)等。术语“杂芳环”是指五或六个原子的芳环系，其中至少一个原子选自O、N或S，包括，例如苯稠合的呋喃基、苯硫基、吡啶基、吲哚基、哒嗪基、哌嗪基、嘧啶基等。术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。通式(1)化合物可以通过本领域已知的任何合适的方法和/或下述方法制备。将理解，当需要式(1)特定的立体异构体时，可以采用适合的纯手性原料使用本说明书中描述的合成方法和/或可以使用常规分离技术(例如HPLC)从混合物中拆分异构体。可以通过以下方法制备本专利技术化合物。在下面的描述和结构式中，除非另有说明，基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、W、X、Y和Z定义如上。将理解，在下述多种化合物中存在的官能团，诸如氨基、羟基或羧基并且希望保留它，需要在开始任何反应之前成为保护形式。在这种情况下，脱保护基可以是具体反应的最后一步。用于这类官能度的适合保护基对于本领域技术人员是显而易见的。具体可参见″Protective Groups in Organic Synthesis″，WileyInterscience，TW Greene，PGM Wuts。制备通式(1)化合物，其中W、X、Y或Z是O或C-Br，所需的方法包括通式(2)二醇的酸(例如对甲苯磺酸)环化，所述通式(2)的二醇可以通过使用适当还原剂还原酮(3)而顺序获得。 通式(3)酮酰胺的还原可以使用合成有机化学领域技术人员熟知的试剂进行。高反应性还原剂的例子是氢化铝锂。但基于硼烷的试剂(例如硼烷四氢呋喃络合物)或改性的硼氢化钠还原(例如用镍或钴盐增强剂)同样有效。同样，使用例如硼氢化钠还原式(3)酮，然后使用例如对甲苯磺酸进行酸环化，随后使用例如硼烷最后还原酰胺基也能得到通式(1)的化合物。通式(3)的酮可以通过通式(4)的羧酸或其活性衍生物与式(5)的胺缩合而制备。式(4)酸的活性衍生物包括，例如酸酐或酰基卤，诸如酰基氯。 偶联反应可以使用这类酰胺化反应的标准条件进行。因此，反应可以任选在碱，例如有机碱，诸如胺，例如三乙胺，或环胺，诸如N-甲基吗啉的存在下，在溶剂中，例如惰性有机溶剂，诸如醚，例如环醚，诸如四氢呋喃、酰胺，例如取代的酰胺，诸如二甲基甲酰胺，或卤代烃，诸如二氯甲烷，于低温，例如-30℃至室温，诸如-20℃至0℃的温度下进行。在直接使用式(4)的酸的情况下，反应还可以在缩合试剂，例如二亚胺，诸如N，N′-二环己基碳二亚胺的存在下，有利地在三唑，诸如1-羟基苯并三唑的存在下进行。或者，酸可以在与式(5)的胺反应之前，与氯甲酸酯，例本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种通式(1)的化合物或其药学上可接受盐 其中R1是H、任选被F取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C2-C6链烯基；R2和R3二者相同或不同，并且是H、卤素、CN、CF3、C1-C6烷基或OR1；或者R2和R3形成五元或六元环，该环可以是碳环、杂环(含1-2个选自O、N和S的杂原子)、芳环或杂芳环(含1-2个选自O和N的杂原子)；W、X、Y和Z之一是N或CR4，其余各自为CH；R4是卤素原子、CF3、CN、OR7、SO2N(R6)2、COR6、CO2R6、CON(R6)2、NR1COR5、NR1SO2R5、NR1CO2R5、NR1CON(R6)2、任选被R4取代的OC1-C6烷基、任选被R4取代的C1-C6烷基、任选被R4取代的C3-C6环烷基、任选被R4取代的C2-C6链烯基、任选被R4取代的C2-C6链炔基，任选被R4取代的芳基，或者含1-4个选自N和O的杂原子的五元或六元芳族杂环，所述环通过碳或氮连接；R5是C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基、芳基或杂芳基；各R6(可以相同或不同)是H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基、芳基或杂芳基；以及R7是芳基或杂芳基。2.权利要求1的化合...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·D·巴克斯特，
申请(专利权)人：阿拉凯斯有限公司，
类型：发明
国别省市：
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