一种含灯盏花乙素的中药制剂及制备方法技术

本发明专利技术公开了一种含灯盏花乙素的中药制剂及制备方法，该制剂是由重量百分比为５－４０％灯盏花素提取物和６０－９５％药用辅料组成的鼻腔给药制剂，其中灯盏花素提取物中灯盏花乙素纯度为９０％－９９％。所述的鼻腔给药制剂是指鼻腔给药喷剂，其载药剂型为微球。药用辅料中含有凝聚剂、乳化剂、增塑剂、助流剂、吸收促进剂等。其制备方法可由单凝聚法、或复凝聚法、或溶剂－非溶剂法、或液中干燥法、或喷雾干燥法制成鼻腔给药微球。其中的喷雾干燥法是将囊心物分散或溶解在带由增塑剂、助流剂和吸收促进剂的高分子囊材的溶液中，再将此混合物喷入惰性热气流使液滴收缩成球形，进而干燥固化。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及中药制剂及制备方法，具体涉及含灯盏花乙素的中药微球制剂及制备方法。
技术介绍
灯盏花(灯盏细辛)为菊科短葶飞蓬属植物(Erigron breviscapus(vanioot)Hand Mazz)。其性味温辛，具有活血化瘀、解表止痛、散寒除湿及消积解毒等功效。适用于中风后遗症、冠心病、心绞痛等，对治疗栓塞性脑血管疾病及出血性脑血管后遗症具有独特的疗效。其提取物含多种黄酮类活性成分。从20世纪70年代始以其总黄酮为原料的灯盏花制剂，如灯盏花素注射液、灯盏细辛注射液、灯盏细辛片已广泛应用于临床治疗多种疾病并充分肯定了其在治疗心脑血管疾病方面显著的疗效，总有效率达到了90％以上。药理研究报道表明灯盏花素具有明显的增加心肌营养性血流、抗心肌缺血、抗血小板聚集、抑制血栓形成等作用。1976年Dyke等首次报道，10％盐酸可卡因溶液可经鼻吸收。1978年，Hirai等将含表面活性剂的胰岛素制剂经狗和大鼠鼻腔给药，吸收显著提高。目前，已有十几种鼻腔给药制剂上市和应用于临床。近年来，有人发现药物经鼻吸收可直接透过血脑屏障。灯盏花素为水微溶性药物，分子量较低，其性质较符合制成鼻腔给药制剂。目前，鼻腔给药制剂主要有滴鼻剂、喷雾剂、粉末制剂、微球和凝胶制剂。将灯盏花素制成微球后，经鼻给药可提高患者用药顺应性，有利于提高生物利用度，拓宽灯盏花素临床应用途径。目前国内外尚未有这一方面的报道。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种质量稳定、易于控制、使用方便的含灯盏花乙素的鼻腔给药微球制剂，用于治疗心脑血管疾病。本专利技术所要解决的另一问题是提供上述含灯盏花乙素鼻腔给药微球制剂的制备方法。本专利技术公开的含灯盏花乙素中药制剂是由重量百分比为5-40％灯盏花素提取物和95-60％药用辅料组成的鼻腔给药制剂，其中灯盏花素提取物中灯盏花乙素纯度90％-99％。本专利技术所述的鼻腔给药制剂是指鼻腔给药喷剂，其载药剂型为微球，所述的药用辅料中含有凝聚剂、乳化剂、增塑剂、助流剂、吸收促进剂等。微球系利用天然或合成的高分子材料将固体或液体药物包裹而成的直径为1-500μm的微小球状实体。本专利技术公开的含灯盏花乙素鼻腔给药微球制剂可由单凝聚法、或复凝聚法、或溶剂-非溶剂法、或液中干燥法、或喷雾干燥法制成该鼻腔给药微球。采用单凝聚法，将药物分散在高分子材料溶液中，然后加入凝聚剂，形成微球。采用复凝聚法，以高分子材料作为复合囊材，在一定条件下交联与囊心物凝聚成囊。采用溶剂-非溶剂法，在囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶剂(非溶剂)，引起相分离，而将药物包裹成囊。采用液中干燥法，在易挥发溶剂中将囊材溶解并将药物分散，然后加连续相及乳化剂，形成乳浊液，再连续蒸发除去囊材的溶剂。采用喷雾干燥法，将囊心物分散或溶解在带由增塑剂和助流剂的高分子囊材的溶液中，再用喷雾法将此混合物喷入惰性热气流使液滴收缩成球形，进而干燥固化。本专利技术中所述的凝聚剂可以是浓度为30-80％的硫酸钠溶液或5-15％的醋酸以及乙醇、丙酮，所述的复合囊材是指2.5-5％的明胶和2.5-5％的阿拉伯胶溶液以及1-10％的海藻酸钠与1-3％的壳聚糖溶液，所述的一定条件下交联是指用20-50％的甲醛或饱和的戊二醛溶液作为交联剂；所述的连续相是指水或液状石蜡，所述的乳化剂是指司盘或吐温。本专利技术中所述的喷雾干燥法是将囊心物分散或溶解在带由增塑剂、助流剂和吸收促进剂的高分子囊材的溶液中，再将此混合物喷入惰性热气流使液滴收缩成球形，进而干燥固化。本专利技术中所述的囊心物是将灯盏花素溶于5％磷酸氢二钠溶液中形成的，高分子囊材是隔夜溶胀的明胶和阿拉伯胶的混合囊材，明胶和阿拉伯胶的混合囊材比例为4∶1；增塑剂可以是0.5％-5％的甘油、或0.5％-5％丙二醇、或聚乙二醇；助流剂可以是滑石粉(1％-3％)、微粉硅胶(1％-3％)、硬脂酸镁(0.5％-3％)。吸收促进剂是指倍他环糊精，所述的的惰性热气流是指氦气、氮气等。本专利技术中所述的囊心物与囊材比例在1∶1-1∶8之间；高分子囊材还可是指浓度为1-10％的明胶、阿拉伯胶、壳聚糖、海藻酸钠、EC、MC、HPMC、CAP、SCMC或其混合物。本专利技术在制备微球的过程中，观察不同的凝聚剂，不同的pH值，不同的搅拌速度及不同的成囊温度对微球的成形及质量的影响。另外，微球制备过程中加入一定量的增塑剂(如聚乙二醇、丙二醇或甘油等)，可减少微球聚集，使之不粘连，分散性好。为了更好地促进药物吸收，加入一定量的吸收促进剂，如壳聚糖、CD等，提高药物的生物利用度。本专利技术所述的溶剂可以指水，本专利技术所公开的囊材浓度范围在1-8％之间，本专利技术所公开的混合囊材的比例在1∶1-1∶5之间，本专利技术所公开的囊心物与囊材比例在1∶1-1∶8之间，本专利技术所公开的设备参数进口温度在150-180℃之间，本专利技术所公开的出口温度在70-120℃之间，本专利技术所公开的进料速度在10-30％之间，本专利技术所公开的增塑剂的用量在0.3-1.2％之间，本专利技术所公开的吸收促进剂的用量为0.5-5％。由于选用了合适药用辅料和工艺条件，本专利技术所形成的微球粒径适中，载药量和包封率较好，释放较快。本专利技术采用物理化学法或喷雾干燥法制备灯盏花乙素的鼻腔给药微球。用本专利技术方法制得的制剂，用于治疗心脑血管疾病，质量稳定，使用方便，可适用于临床应用。本专利技术在制备微球的过程中，观察不同的技术参数(如囊材浓度、混合囊材的比例、囊心物与囊材比例等)和不同的设备参数(如进口温度、出口温度、进料速度、喷嘴内径大小、旋风器风量大小等)对微球成形及质量的影响。另外，微球制备过程中加入一定的增塑剂(如甘油、聚乙二醇、PVP等)，可改善微球外观。加入一定量的吸收促进剂，如CD、壳聚糖等，可促进吸收，提高生物利用度。用本专利技术方法制备的灯盏花素鼻腔给药微球进行有关抗心脑血管疾病的药效药理学研究，如对灯盏花素鼻腔给药制剂进行①脑血管试验，应用麻醉狗等实验动物制备脑缺血动物模型，观察药物对脑缺血的改善。②对脑血管的影响记录实验动物颈内动脉血流量、脑血管阻力、血压、心电图、心率等多项指标。观察受试药物对脑血管及血流量的影响③血栓的影响-血栓形成的试验；溶栓试验观察受试药物对体内血栓的溶栓作用。结果表明本专利技术采用喷雾干燥法制备灯盏花乙素的鼻腔给药微球。用本专利技术方法制得的制剂，用于抗心脑血管疾病治疗，质量稳定，使用方便，可适用于临床应用。灯盏花素鼻粘膜透过特性研究药物通过鼻粘膜吸收进入大鼠体内，循环液中药物以一级速度消除，其中残留量Q与时间t有如下关系Q＝Q0e-kt，式中Q0为循环液初始药量，k为吸收速度常数。整个实验过程中循环体系是封闭的，鼻腔液的分泌及重吸收可忽略不计，所以循环液体积V始终不变，故C＝C0e-kt，即lnC＝lnC0-kt，将不同时间的样品浓度C及相应的时间t代入上式回归，回归直线的斜率即为吸收速度常数k，k的大小可以反映药物的鼻腔吸收情况。其中，C需进行校正，校正公式为Cn校＝(Cn测+V吸/10*∑Cp)*稀释倍数。大鼠药代动力学实验SD大鼠，雄性，300±20g。给药剂量分别为10mg/kg，20mg/kg，40mg/kg，灯盏花素原料药用10％磷酸氢二钠溶解后，配制成2.5mg/ml的溶液，股静脉注射入大鼠体内，给药后分别于5，10本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含灯盏花乙素的中药制剂，其特征在于该制剂是由重量百分比为５－４０％灯盏花素提取物和６０－９５％药用辅料组成的鼻腔给药制剂，其中灯盏花素提取物中灯盏花乙素纯度为９０％－９９％。

【技术特征摘要】
1.一种含灯盏花乙素的中药制剂，其特征在于该制剂是由重量百分比为5-40％灯盏花素提取物和60-95％药用辅料组成的鼻腔给药制剂，其中灯盏花素提取物中灯盏花乙素纯度为90％-99％。2.如权利要求1所述的含灯盏花乙素的中药制剂，其特征在于其中所述的鼻腔给药制剂是指鼻腔给药喷剂，其载药剂型为微球。3.如权利要求1所述的含灯盏花乙素的中药制剂，其特征在于其中所述的药用辅料中含有凝聚剂、乳化剂、增塑剂、助流剂、吸收促进剂等。4.一种如权利要求1所述的含灯盏花乙素的中药制剂的制备方法，其特征在于该制剂可由单凝聚法、或复凝聚法、或溶剂-非溶剂法、或液中干燥法、或喷雾干燥法制成鼻腔给药微球。5.如权利要求4所述的含灯盏花乙素的中药制剂的制备方法，其特征在于所述的单凝聚法是将药物分散在高分子材料溶液中，然后加入凝聚剂，形成微球；所述的复凝聚法是以高分子材料作为复合囊材，在一定条件下交联与囊心物凝聚成囊；所述的溶剂-非溶剂法是在囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶剂(非溶剂)，引起相分离，而将药物包裹成囊；所述的液中干燥法是在易挥发溶剂中将囊材溶解并将药物分散，然后加连续相及乳化剂，形成乳浊液，再连续蒸发除去囊材的溶剂。6.如权利要求5所述的含灯盏花乙素的中药制剂的制备方法，其特征在于所述的凝聚剂可以是浓度为30-80％的硫酸钠溶液或5-15％的醋酸以及乙醇、丙酮，所述的复合囊材是指2.5-...

【专利技术属性】
技术研发人员：张宁，冉立新，冯怡，管文俊，晋仲民，
申请(专利权)人：云南个旧生物药业有限公司，
类型：发明
国别省市：53[中国|云南]