α－酮肟酸酯的制备方法技术

本发明专利技术涉及化工制药领域，特别涉及一种α－酮肟酸酯的制备方法。本发明专利技术将亚硝酸酯的制备与单取代丙二酸酯亚硝化肟化过程的分段进行改为同步合成，亚硝酸酯的合成与单取代丙二酸酯的亚硝化肟化同步耦合，亚硝酸酯不再以一种独立的原料先行合成出，而是随单取代丙二酸酯的亚硝化肟化的发生随即制备，直接参与合成。避免了因亚硝酸酯沸点低而带来的操作难度、原材料消耗高、收率低等问题，方法简便，实用性强，便于工业化。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化工制药领域，特别涉及一种a-酮肟酸酯的制备方法。技术背景酮肟酸是一类非常重要的精细化工产品和制药中间体，而以酮肟酸酯为 原料通过还原方法合成氨基酸技术是一条清洁工艺。传统制备酮肟酸酯的方 法是用酮酸酯与羟胺反应实现的，但酮酸酯的合成过程相对较长，而且羟胺相对4史贵，所以传统方法制备成本较高。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种新的酮肟酸酯制备方法，特别是a-酮將酸酯的制备新方法，它方法简便、实用，便于工业化，以克服现有技术 中存在的问题。本专利技术的构思是这样的本专利技术以易于制备的单取代丙二酸酯为原料，使其与亚硝酸酯反应直接 合成a-酮將酸酯。制备过程釆用亚硝酸酯的合成与单取代丙二酸酯的亚硝 化肟化同步耦合法，即亚硝酸酯不再以一种独立的原料先行合成出再与单取 代丙二酸酯反应的方式制备a-酮肟酸酯，而是随单取代丙二酸酯的亚硝化 肟化的发生随即制备，直接参与合成。使用的取代丙二酸酯为甲酯或乙酉旨， 亚硝酸酯包括甲酯、乙酯、丙酯和丁酯，其中甲酯和乙酯最好。本专利技术的技术方案是这样的本专利技术a-酮肝酸酯的制备方法，将亚硝酸酯的制备与单取代丙二酸酯 亚硝化肟化过程的分段进行改为同步合成。主要包括以下步骤①在配有电动搅拌、滴液漏斗、低温温度计、回流冷凝管的干燥四口瓶 中加入烃基丙二酸二曱酯(或乙酯)和曱醇(或乙醇)钠的曱醇(乙醇)溶液，冷却到-25。C — -15 。C。② 在密闭的三口烧瓶中，分别加入亚硝酸钠、曱醇(或乙醇)和水配成溶液(醇与水的体积比为1. 5—3: 1)。在搅拌的同时于15—4(TC条件下，滴 加浓硫酸溶于曱醇(或乙醇)和水形成的溶液中，反应产生的亚硝酸酯气通 过连接管导入上述步骤①的四口瓶中。亚硝酸钠与^e克酸的摩尔比为1: 0. 5~ 0. 52。其中亚硝酸酯为曱酯或乙酯；③ 亚硝化將化反应。在搅拌的条件下，随着亚硝酸酯气体的导入，控制 反应温度，继续反应2—8h。待温度自然升高到室温后，减压浓缩移去溶剂， 即得对应的a-酮將酸酯。其中烃基丙二酸酯包括芳曱基丙二酸酯和脂肪基 丙二酸酯，其投入量与亚硝酸酯的摩尔比为1: 1—1.08。进一步的，所述的肟化物的制备主要是指(3-芳基-a -丙酮肟酸酯的制 备，也包括其他类似化合物，如p-烷基-a -丙酮肟酸酯和P-取代烷基-a -丙酮將酸酯等。进一步的，芳基包括苯基、萘基、蒽基、菲基、喹啉基、吡啶基、呋喃 基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、嘧啶基、哒噪基、 吡嗓基和吲哚基等其它苯并杂环芳基等。这里的芳基也包括取代的芳基在 内。进一步的，脂肪基包括了曱基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、 仲丁基、叔丁基等。烷基也可以含有一些不太活泼的官能团。进一步的，所述a-酮將酸酯为苯丙酮肝酸乙酯，合成步骤如下①在配有电动搅拌、滴液漏斗、低温温度计、回流冷凝管的500 mL四 口瓶中加入0.2 mol千基丙二酸二乙酯和0. 21 mol乙醇钠的乙醇溶液，冷 却到-18 °C。② 将0.21 mol的亚硝酸钠、20mL乙醇和30mL的水形成的溶液加入到 "OmL的三口烧瓶中，于"。C下搅拌，并将0. llmol硫酸与20mL乙醇和15mL 水形成的溶液滴加进反应器中，生成的亚硝酸乙酯气体导入到上述冷却的溶 液中。。③ 随着亚硝酸酯的导入，肝化反应不断进行。4寺石危酸溶液滴加完毕，并 保证亚硝酸乙酯完全导入后，维持反应温度，继续反应4小时。④ 温度自然升高到室温后，浓缩回收乙醇，加入等体积冰水，用冷的5y。稀盐酸调节pH至5，放置即有固体析出。过滤得苯丙酮朽酸乙酯，收率为95%。进一步的，其他芳丙酮肟酸乙酯用同样的方法来合成。 进一步的，所述a-酮肝酸酯为4-氟苯基丙酮將酸曱酯，合成方法包括 如下步骤① 在配有电动搅拌、滴液漏斗、低温温度计、回流冷凝管的250 mL四 口瓶中加入0. 1 mol 4-氟千基丙二酸二曱酯和0. 11 mol曱醇钠的曱醇溶液， 冷却到-15 °C。② 将0. 11 mol的亚硝酸钠、10mL曱醇和15mL的水加入100mL的两口 烧瓶中，于室温下搅拌，并将0. 055mol硫酸与10mL曱醇和5mL水形成的 溶液逐滴滴加到三口烧瓶中，生成的亚硝酸曱酯气体导入到上述步骤①的冷 却溶液中，发生亚硝化肟化反应。③ 随着亚硝酸酯的导入，肝化反应不断进行。待硫酸溶液滴加完毕，亚 硝酸曱酯完全导入后，继续反应4小时。④温度自然升高到室温后，浓缩回收曱醇。加入等体积水水，搅拌，用冷的5 %稀盐酸调节pH约5左右，即有固体开始析出，；^文置养晶。过滤，即得4-氟苯基丙酮坊酸曱酯，收率为92 %。进一步的，其他取代芳丙酮肟酸乙酯用同样的方法来合成。进一步的，所述a-酮肟酸酯为2-p塞吩丙酮肝酸曱酯，合成方法包括如下步骤① 在配有电动搅拌、滴液漏斗、低温温度计、回流冷凝管的250 niL四 口瓶中加入0. 1 mol的2-p塞吩曱基丙二酸二曱酯和0. 11 mol曱醇钠的曱醇 溶液，冷却到-17 °C。② 于室温、搅拌下，将0. 055mol硫酸和10mL曱醇5mL水形成的溶液 逐滴加入到盛有0. 11 mol的亚硝酸钠、10mL曱醇和15mL水形成的溶液的 100mL三口烧瓶中，生成的亚硝酸曱酯气体导入到上述步骤①冷却的溶液中， 进行亚硝化lt化反应。③ 硫酸滴加完，待亚硝酸曱酯气体导入完全后，维持温度继续反应5小时。④ 自动升温至室温，浓缩回收曱醇。残余物中加入等体积水水，用冷的 5 %稀盐酸调节pH至6左右，用60mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无 水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩回收乙酸乙酯，即得2-瘗吩丙酮肝酸曱酯， 收率为95 %。进一步的，其他芳杂环丙酮肟酸乙酯用同样的方法来合成。 肟化反应实际是一个气-液和液-液相杂的过程，反应在醇钠的醇溶液中 进行时伴随着碳酸二酯的生成。尽管反应是在低温下进行，但因为碳酸二酯 是一种稳定的化合物，为非常好的离去基团，从而促进了反应的进程。同时 低温有利于亚硝酸酯的使用，保证了反应溶液中亚硝酸酯物质量。因此，当 亚硝酸酯气体通完后，反应时间延长2-8h基本完全，免去了文献中要求的反应液在水箱中放置过夜这一工业上不便实现，且耗能的过程。收率能达到90%以上。进一步的，所述的oc-酮厉酸酯是酯的a-位厉化物，包括a-苯丙酮將酸 酯、a-萘丙酮肟酸酯、a-蒽丙酮將酸酯、a-菲丙酮將酸酯、a-壹啉丙酮肝酸 酯、a-吡啶丙酮肟酸酯、a-呋喃丙酮將酸酯、a-漆吩丙酮厉酸酯、a-吡咯丙 酮月亏酸酯、a-p塞唑丙酮將酸酯、a-咪唑丙酮將酸酯、a-吡哇丙酮將酸酯、a-噁唑丙酮將酸酯、a-嘧咬丙酮將酸酯、a-哒漆丙酮lt酸酯、a-吡。秦丙酮將酸 酯和a-P引咮丙酮將酸酯等其它类似化合物。进一步的，所述的a-酮將酸酯包括了a-丙酮將酸酯、a-丁酮肝酸酯、 a-戊酮坊酸酯、a-异戊酮^t酸酯、a-异己酮將酸酯、a-己酮將酸酯、3-曱 基-a-戊酮肟酸酯以及烷基上含有相关官能团的a-酮將酸酯。本专利技术与现有技术相比具有以下显著优点酮肟酸酯的传统制备方法是用酮酸酯与羟胺反应实现的，制备成本较 高。而单取代丙二酸酯的亚硝化將化合成a-酮將酸酯，已报道的方法是分 步进行的。本专利技术将亚硝酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种α－酮肟酸酯的制备方法，其特征在于它包括以下步骤：①在配有电动搅拌、滴液漏斗、低温温度计、回流冷凝管的干燥四口瓶中加入烃基丙二酸二甲酯或乙酯、和甲醇或乙醇钠的甲醇或乙醇溶液，冷却到－２５℃～－１５℃；②在密闭的三口烧瓶中，分别加入亚硝酸钠、甲醇或乙醇、和水配成溶液，醇与水的体积比为１．５～３∶１；在搅拌的同时于１５～４０℃条件下，滴加浓硫酸溶于甲醇或乙醇和水形成的溶液中，反应产生的亚硝酸酯气体通过连接管导入上述步骤①的四口瓶中，亚硝酸钠与硫酸的摩尔比为１∶０．５～０．５２；其中亚硝酸酯为甲酯或乙酯；③亚硝化肟化反应：在搅拌的条件下，随着亚硝酸酯气体的导入，控制反应温度，继续反应２～８ｈ，待温度自然升高到室温后，减压浓缩移去溶剂，即得对应的α－酮肟酸酯，其中烃基丙二酸酯包括芳甲基丙二酸酯和脂肪基丙二酸酯，其投入量与亚硝酸酯的摩尔比为１∶１～１．０８。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘守信，韩建荣，田霞，何慧民，殷杰，李振朝，
申请(专利权)人：河北科技大学，
类型：发明
国别省市：13[中国|河北]