由雌二醇和胆固醇组成的稳定形状颗粒的制备方法技术

本发明专利技术提供可用于避孕或激素替代疗法的雌二醇－孕酮缓释制剂。这些制剂包含具有特别低释放度的半结晶雌二醇成形颗粒。这些成形颗粒包含按摩尔比为１∶１与胆固醇组合的雌二醇，并与孕酮联合给药。本发明专利技术缓释制剂提供低剂量雌二醇制剂与低频率给药方案的双重优势。这些制剂可每月一次或更低频率经肠胃外给药。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术要求2003年6月13日提交的顺序号为60/477,939的临时申请的优先权。本专利技术涉及能同时提供避孕和激素替代作用的药物制剂。本专利技术制剂包含两种或多种避孕有效量和激素替代有效量的天然激素或激素拟似物。这些制剂被配制成延长或延迟释放以便于约四周或更长时间的间隔给药。
技术介绍
卵巢/月经周期是复杂的过程，其特征在于排卵后经历雌激素含量高的卵泡期、孕酮含量高的黄体期。各期持续约14天，导致月经间隔约28天。子宫内膜组织对激素水平的变化作出响应。月经的起始是新月经周期的开始，并以第一天计算。子宫内膜的表层在前一卵巢/月经周期期间生长并发育，由于非受孕月经周期中黄体的死亡与孕酮分泌的减少有关，所以在约五天至七天的一段时间内子宫内膜的表层脱落。卵泡不断成熟导致雌激素的循环水平提高，从而又导致新的子宫内膜生成。卵泡主要在周期的中期排卵，通常为月经周期的第12-16天，并从主要的雌激素源转化成主要的孕酮源(黄体)。血液中孕酮水平的提高使增生的子宫内膜转入组织增生迅速减弱的分泌期，从而导致子宫内膜腺或器官的形成。当排出的卵母细胞受精，其继续发展进行胚卵裂，分泌子宫内膜和孕体可相互作用，于受精后约六至八天开始发生植入。如果进行中的受孕由植入确立，那么胚胎将依附并深入分泌性子宫内膜内，开始产生人绒膜促性腺激素(HCG)。反过来HCG又刺激扩展的黄体功能，即孕酮功能继续提高，并且在受孕月经周期将不发生月经。然后确立受孕。非受孕月经周期中，血液中孕酮水平逐渐减低促使子宫内膜组织脱落。由此开始随后的月经周期。因为子宫内膜增生为即将受孕的子宫做准备，所以调控子宫环境的激素可提供避孕。例如，已知雌激素可通过反馈抑制减弱卵泡刺激激素分泌。在某些环境下，雌激素也可再次通过负反馈抑制促黄体激素分泌。在正常环境下，排卵前达到的循环雌激素峰值诱使仅在排卵前出现的促性腺激素急剧增加并导致排卵。高剂量的雌激素可防止怀孕，可能是由于干扰植入。孕激素也可提供避孕。内源性孕酮是形成子宫内膜中孕前改变以及子宫颈和阴道中细胞和组织周期变化的原因。孕激素的给予使子宫颈粘液变稠、变韧且细胞化，可认为这阻碍精子运输。孕激素的给予也抑制人体中促黄体激素分泌并阻碍排卵。目前市场上有许多避孕制剂，可容易地大体分成几种类型。其中第一类称为单相制剂。单相制剂包含恒定量的雌激素和孕激素。单相制剂丸剂中讨厌的副作用取决于制剂中雌激素和孕激素组分之间的平衡。例如，使用孕激素相对占优的药丸一段时间后，该制剂将导致雌激素和孕激素受体衰竭。可预期该结果将刺激或萎缩子宫内膜，最终可导致非药物(un-pill)闭经或由于上皮形成太少而导致突破性出血或点状出血。另一方面，雌激素相对占优的制剂延长使用，可能导致子宫内膜生长，并有未经证实的易碎基质发展，随后出现点状出血或突破性出血。称为三相制剂的新制剂有变化的雌激素和孕激素水平；在大部分情况中，由相对恒定水平的雌激素和整个周期中逐步增加的孕激素组成。雌激素和孕激素的给药方式导致给药周期(package)开始时为雌激素相对占优的制剂，到接近给药周期结束时孕激素活性逐渐增加。由于给药周期开始时雌激素的活性诱导雌激素和孕激素受体使子宫内膜对接近给药周期结束时增加的孕激素水平敏感，子宫内膜对于这些药丸有较好的稳定性。尽管接近周期结束时暴露于孕激素相对长时间，仍可导致雌激素和孕激素受体减少和活性减弱，但孕激素的活性产生更稠、更稳定的子宫内膜基质。这类制剂的重要问题是给药周期开始时低剂量的类固醇，这使得这些药丸易于发生药物相互作用或避孕失败，这可导致突破性排卵。由于使用者刚完成七天不用药间隔，而在此期间可能开始发育卵泡，因此给药周期开始时是突破性排卵期的危险时间。即使没有发生受孕，突破性排卵也可导致月经失调。17-β-雌二醇(E2)是人类发现的最有效的天然雌激素，是卵巢的主要分泌物。在体内它容易氧化成雌酮E，雌酮E反过来可水合形成雌三醇。这些转化主要发生在肝脏中，其中有E1与雌二醇间的自由互变现象。所有这三类天然雌激素以葡萄糖醛酸化物和硫酸酯的形式与宿主相关性水溶性络合物次要产物一起从尿中排泄。众所周知，经口给予微粒化的E2后，循环中增加的雌激素大部分为活性较小的E1类物质，这类激素达到的峰浓度比E2类激素的大许多倍。在肠中吸收和通过肝脏期间，可发生E2转化成E1并且随后转化成其它代谢产物。广泛的代谢大大地限制天然雌激素及其酯的口服有效性。的确，由于它们有限的口服效力，E2及其酯通常通过肌内注射给予。孕酮(P4)为有活性的天然孕激素，在黄体、胎盘和肾上腺皮质中存在。同E2一样，由于P4在肠上皮和肝脏中的快速代谢，P4经口给予也没有效，因此P4仅可肌内给药。由于它们有限的口服有效性，本领域技术人员认为口服避孕制剂不需要这些天然雌性性激素。作为替代，本领域技术人员已关注于用于避孕目的的合成雌激素和孕激素的制备和给药。也已使用合成衍生物代替天然物质用于治疗绝经和先兆流产等。然而，这些合成衍生物比那些相对安全的内源性激素更可能产生毒副作用。尽管天然激素的化学修饰显示出提高的口服活性，它们也可产生许多不需要的副作用。例如，已知与天然性激素相比，天然激素的合成衍生物对肝脏的蛋白质合成有不利的刺激作用(可能促进血栓形成)并有致糖尿病作用。例如，合成雌激素在胃肠道中被迅速吸收。由于它易被代谢，合成的雌激素在小肠粘膜中被迅速吸收和/或发生迅速的化学变化。结果，可导致巨大的生物利用度个体差异。而且，合成雌二醇可导致某些zenobiotics的不适当蓄积，并已知还有致癌的特性。已知合成孕激素还有不需要的副作用，例如包括男性化和对胆固醇水平、甘油三酸酯水平和高密度脂蛋白水平的不利影响。合成孕激素也可导致液体潴留和抑郁症。患者经合成激素避孕治疗后可引起的其他不需要的副作用为天然激素的产生减少/中止。许多患者给予合成激素后由于其避孕作用也经受不需要的激素失调，导致排卵停止。因此，迫切需要包括内源性激素的药物制剂，其以有效量给药既能提供避孕效果，又能提供激素替代作用。专利技术概述本专利技术提供通过贮库制剂系统给予在机体内具有延长寿命的天然激素的方法。天然激素的给予促进负反馈作用，同时替代被抑制的内源性激素。本专利技术提供同时避孕和激素替代目的的药物制剂，该制剂包含避孕有效量和激素替代有效量的天然激素或激素拟似物的组合。制剂优选包含至少一种雌激素和至少一种孕激素。还更优选制剂包含天然存在的激素17-β-雌二醇(E2)和孕酮(P4)。通过给予有效量的E2和P4，本专利技术制剂提供有效且可靠的避孕，而没有通常与口服活性合成激素配制的避孕药相关的不需要副作用。另外，由于配制的药物制剂产生延长的释放度(dissolution rate)曲线，激素有高的平均驻留时间并避免天然激素所具有的传统上半衰期短的缺点。其中，本专利技术制剂根据美国专利号5360616所公开的方法制备，根据美国专利号6528094 B1所公开的方法结晶，这些专利通过引用结合到本文中。本专利技术制剂提供有效的激素替代益处。由于制剂是用天然存在的激素配制而成，因此给予那些制剂可恢复或补充天然产生的激素，否则这些天然激素在生殖年龄的雌性哺乳动物中通过其他方式产生。由口服活性合成激素组成的常规避孕药不提供这样的激素替代益处。本专利技术制剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备雌二醇缓释制剂的方法，所述方法包括：（ａ）制备基本上由雌二醇和胆固醇组成的颗粒，其中雌二醇和胆固醇两者之一或两者为无定形或多晶型；（ｂ）将所述颗粒暴露在约２５％ＲＨ或更小ＲＨ的气氛中至少约１２小时；（ｃ）在约 ５０℃至约６５℃将这些颗粒暴露于用丙酮和水饱和的气氛中至少约４８小时；（ｄ）在约３５℃至约５０℃干燥这些颗粒约２４小时或更长时间；和（ｅ）回收所述颗粒；其中所回收颗粒的ＥＤＲ小于约１５％。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-6-13 60/477,9391.一种制备雌二醇缓释制剂的方法，所述方法包括(a)制备基本上由雌二醇和胆固醇组成的颗粒，其中雌二醇和胆固醇两者之一或两者为无定形或多晶型；(b)将所述颗粒暴露在约25％RH或更小RH的气氛中至少约12小时；(c)在约50℃至约65℃将这些颗粒暴露于用丙酮和水饱和的气氛中至少约48小时；(d)在约35℃至约50℃干燥这些颗粒约24小时或更长时间；和(e)回收所述颗粒；其中所回收颗粒的EDR小于约15％。2.权利要求1的方法，其中所述雌二醇为17-β-雌二醇。3.权利要求1的方法，其中所述EDR小于约10％。4.权利要求1的方法，其中所述EDR小于约6％。5.权利要求1的方法，其中所述丙酮/水气氛为约72％摩尔丙酮和约20％摩尔水。6.一种制备雌二醇缓释制剂的方法，所述方法包括(a)制备基本上由雌二醇和胆固醇组成的颗粒，其中雌二醇和胆固醇两者之一或两者为无定形或多晶型；(b)将所述颗粒暴露在约25％RH或更小RH的气氛中约24小时；(c)在约60℃将这些颗粒暴露于用丙酮和水饱和的气氛中约72小时；(d)在约45℃干燥这些颗粒约42小时；和(e)回收所述颗粒；其中所回收颗粒的EDR小于约6％。7.权利要求6的方法，其中所述雌二醇为17-β-雌二醇。8.权利要求6的方法，其中所回收颗粒中的雌二醇为约55％无定形和约45％结晶的半结晶17-β-雌二醇。9.一种制备雌二醇缓释制剂的方法，所述方法包括(a)制备基本上由雌二醇和胆固醇组成的颗粒，其中雌二醇和胆固醇两者之一或两者为无定形或多晶型；(b)将所述颗粒暴露于用丙酮和水饱和的气氛中；(c)重复步骤(b)；(d)将所述颗粒暴露于用乙醇和水饱和的气氛中；(e)干燥这些颗粒；和(f)回收所述颗粒；其中所回收颗粒的EDR小于约20％。10.权利要求9的方法，其中所述丙酮和水混合物为约95％摩尔丙酮和约10％摩尔水。11.权利要求9的方法，其中所述乙醇和水混合物为约95％摩尔乙醇和约5％摩尔水。12.权利要求9的方法，其中步骤(b)进行约24小时以上，且步骤(c)进行两次。13.一种制备雌二醇缓释制剂的方法，所述方法包括(a)制备基本上由雌二醇和胆固醇组成的颗粒，其中雌二醇和胆固醇两者之一或两者为无定形或多晶型；(b)在约30℃将所述颗粒暴露于用丙酮和水饱和的气氛中，连续进行三个步骤，约24小时；(c)在约30℃将所述颗粒暴露于用乙醇和水饱和的气氛中约2小时；(d)在约45℃干燥这些颗粒约42小时；和(e)回收所述颗粒；其中所回收颗粒的EDR为约18％或更小。14.权利要求13的方法，其中所述丙酮和水混合物为约95％摩尔丙酮和约5％摩尔水。15.权利要求13的方法，其中所述乙醇和水混合物为约95％摩尔乙醇和约5％摩尔水。16.一种药物制剂，所述制剂包含约5mg至约15mg按约1∶1摩尔比与胆固醇混合的17-β-雌二醇和约200mg至约500mg孕酮；其中17-β-雌二醇与孕酮的重量比为约1∶40；17-β-雌二醇由约50-60％无定形和约40-50％结晶的半结晶组成；且该制剂的EDR为约20％或更小。17.权利要求16的药物制剂，其中17-β-雌二醇由约55％无定形和约45％结晶的半结晶组成。18.权利要求16的药物制剂，其中所述EDR为约6％或更小。19.权利要求16的药物制剂，其中所述雌二醇/胆固醇混合物和孕酮配制成约35μm至约75μm直径的微球。20.约1∶1摩尔比的雌二醇和胆固醇微球，所述微球的EDR为约6％或更小。21.权利要求20...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰克劳斯萨沃伊尔，J安杰尔斯乌里贝，
申请(专利权)人：约翰克劳斯萨沃伊尔，
类型：发明
国别省市：MX[墨西哥]