稳定的结晶有机化合物的成形颗粒及其制备方法技术

本发明专利技术提供贮藏稳定的同素异形有机化合物的成形颗粒。本发明专利技术颗粒可根据所要求的应用成形。所述颗粒优选的形状是微球，特别是直径大约为１－１０００微米的微球。本发明专利技术稳定的成形颗粒特别适合于制备药物制剂，尤其是当需要持续释放和均匀的生物利用度时。通过同素异形有机化合物的固态结晶来制备贮藏稳定的颗粒。本发明专利技术固态结晶方法提供一种获得贮藏稳定的所述同素异形化合物结晶形式并且又不丧失或破坏原颗粒尺寸的方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及稳定的结晶有机化合物的成形颗粒及其制备方法，更具体地，涉及具有均匀形状的储存稳定的颗粒，其基本由多种同素异形有机化合物组成。
技术介绍
已知很多物质是有结晶倾向的，根据其结晶条件，它们以不同的方式结晶。由特定物质结晶产生的不同的结晶结构称作多晶型体或假多晶型体。也已知，当它们熔化并迅速冷却至低于其熔点，即熔化-冻凝时，形成大部分物质的原子或分子需要一些时间以其所处气氛最自然的顺序安排它们自己。因此，它们保持不稳定的无定形或半无定形状态或者构成亚稳态的多晶型体。亚稳态的多晶型体可以是互变的，这是某些物质的一种特性，是指所述物质可以以一种以上晶形存在(Giron，在多晶型体和溶剂化物表征中的热分析和量热法，Thermochimica Acta，248(1995)1-59；Parker，科学和技术术语词典，McGraw Hill，Inc.，1984，541；Hancock等人，无定形状态在药剂体系中的特征和重要性，J.Pharm.Sci.，Vol 86，No.1，1997，1-12)。通常，互变物质的各种晶形或晶癖之间存在一定关系，一种晶形在转变点温度以上是稳定的而另一种晶形在转变点温度以下是稳定的。所以，晶癖是依赖于周围气氛条件不断变化的和可逆的。亚稳态的多晶型体通常在一段时间内转换为更稳定的结构。该自然结晶过程称作“老化”，并且无需人的介入，在一段时间内自然发生。该自然“老化”过程通常是漫长的和不可预测的，因此费用大并且可能存在危险，特别是在药剂生产中。由于老化过程主要依赖于气氛因素，因此产生不可预测性。Yu，“由熔化数据推断多晶型体的热力学稳定性关系”，J.Pharm.Sci.，Vol 84，No.8，966-974(1995)。然而，通常要求稳定的结晶物质具有最优并且可信赖生物活性和生物利用度。如果在全部结晶发生前，将亚稳态的颗粒，例如微球或小丸放到水性介质中，那么可能在大约几小时左右发生颗粒的变形或者甚至颗粒的全部破坏。而且，特定物质的不同多晶型体将具有不同的溶解速度，这导致在不同批次的同一药物之间缺乏稳定性和丧失均匀性。例如，Haleblian等人报道过氟氢化泼尼松多晶型体之间溶解速率的差异。Haleblian等人“某些固相氟氢化泼尼松的分离和表征”，J.Pharm.Sci.，Vol.60，No.10，1485-1488(1971)。就药用而言，获得稳定的结晶是特别重要的，因为给予治疗化合物通常需要适用于注射的在水溶液中的悬浮液。即使不首先将所述化合物悬浮在水性介质中，但当给予病人时，它将接触到以水为基础的生物流体。这也适用于通过外科手术或其它方法放到身体里的小丸和植入物。为了确保成形颗粒的物理完整性和均匀释放活性剂，必需确保在给药前全部结晶。某些工作者已经尝试通过诱导结晶来改善治疗化合物的稳定性。例如，Matsuda等人提出利用温度控制的分散干燥方法来改变结晶结构。Matsuda等人“喷雾干燥的苯基丁氮酮多晶型体的理化特性”，J.Pharm.Sci.，Vol 73，No.2，73-179(1984)。然而，因为固体的溶解也涉及表面侵蚀，所以除了溶解度外，也必须考虑治疗颗粒的形状和大小。carstensen，“固体和固体剂型的制药原理”，Wiley Interscience，63-65，(1977)。因此，当以固体或悬浮液形式给予药用化合物时，保持特定形状和大小成为确保控制和再现生物利用度和生物动力学的重要因素。考虑到这些，Kawashima等人提出一种通过使用两种互不相容的溶剂和通过加热转化所得到的多晶型体来制备曲尼司特球形结晶的方法。Rawashima等人，“当通过两种溶剂改变球形结晶技术结晶时，曲尼司特无水合物和曲尼司特一水合物多晶型体的特性”，J.Pharm.Sci.，Vol 80，No.5，472-477(1981)。也有人报道，通过加热可加速自然老化过程。Ibrahim等人，“苯基丁氮酮多晶形结晶的性质和压缩行为”，J.Pharm.Sci.，Vol 66，No.5，669-673(1977)；Hancock等人，无定形状态在药剂体系中的特征和重要性，J.Pharm.Sci.，Vol 86，No.1，1-12(1997)。然而，在某些情况下需要加热，这样使得物质的完整性或形状得到折中。在使用加热的几种情况下，很难或者甚至不可能获得再现性结果、稳定性和将结晶大小控制在颗粒范围内。另外，在某些情况下，特定物质最稳定的多晶型体是水合物，它表示不可能通过加热得到所需要的多晶型体，因为这样的结果导致脱水。此外，加热很少适用于在混合物情况下的稳定结晶。因此，作为获得稳定多晶型体的方法，加热法尽管优于老化法，但它受到明显的限制。其它工作者研究了利用溶剂蒸气来诱导聚合物质的结晶。该成就包括被公认的结晶作用和聚合物机械性能的改变，如美国专利4,897,307中所述。也参见Muller，A.J.等人“结晶聚碳酸酯的熔化行为、机械性能和断裂”，Latinoamericana de Metalurgia yMateriales，5(2)，130-141(1985)；和Tang，F.等人“溶剂蒸汽对聚甲基丙烯酸甲酯中Pr/sub 4VOPe光学特性的影响”，Journal ofApplied Physics，78(10)，5884-7(1995)。Tang等人利用有机溶剂蒸汽将聚合物基质Pr4VOPc染料(具有4个丙基取代基的氧钒基酞菁染料)从玻璃相I转化为结晶相II。Muller和Paredes描述了通过将溶剂或增塑剂并入无定形状态中来结晶聚碳酸酯聚合物。就本专利技术者所知，该方法还没有用于形成稳定的熔化-冻凝有机化合物和混合物的结晶。
技术实现思路
本专利技术提供可再生的、稳定的结晶性有机化合物颗粒。本专利技术稳定的结晶性有机化合物颗粒可能是均匀的单一有机化合物颗粒，或者它们可能是两种或多种有机化合物的混合物。本专利技术稳定的颗粒在长期贮藏期间，如在水性悬浮液中保持恒定的形状和大小。该稳定的颗粒可制成均匀的大小和形状，并且尽管长期贮藏，它们将保持所述大小和形状；因此在药物配制中是特别有利的。本专利技术进一步提供一种获得该可再生的、稳定的颗粒的方法。所述方法涉及将其中一种或多种有机化合物是以结晶、无定形或某种亚稳态形式存在的上述成型颗粒暴露到用溶剂蒸汽饱和的气氛中。所述溶剂是由一种或多种可溶解至少一种或多种有机化合物的液体构成的。本专利技术方法可提供几点好处。因为该方法不驱逐水分子并因此在形成过程中可将水分子并入结晶网中，所以它适用于其中大多数稳定的多晶型体是水合物的物质。因为该方法避免使用高温，所以它适用于不耐热的物质。并且除了低共熔混合物-组合物外，该方法允许不能通过加热获得的、涉及物质混合物的稳定结构的形成。更具体地，本专利技术涉及一种将无定形或亚稳态结晶有机化合物或混合物结晶或重结晶的方法。该方法包括步骤(i)、将所述化合物或混合物暴露到用一种或多种并且至少其中一种必须是所述化合物或混合物溶剂的液体蒸汽饱和的气氛中一定时间，使得在该时间内足以将所述亚稳态化合物或混合物转化为稳定的结晶化合物或混合物；和(ii).回收稳定的、结晶化合物或混合物供贮藏或使用。该方法可利用其中容积、温度、空气内含物和压力可被控制的任何室本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有均匀形状的储存稳定的颗粒，其基本由多种同素异形有机化合物组成，其中所述同素异形有机化合物的每一种具有均匀的结晶特性并且所述同素异形有机化合物的每一种在所述颗粒内具有多个结晶区域。

【技术特征摘要】
US 1998-2-25 09/0303881.具有均匀形状的储存稳定的颗粒，其基本由多种同素异形有机化合物组成，其中所述同素异形有机化合物的每一种具有均匀的结晶特性并且所述同素异形有机化合物的每一种在所述颗粒内具有多个结晶区域。2.权利要求1的颗粒，其中所述同素异形有机化合物的至少一种的希望结晶形式是水合物。3.权利要求1的颗粒，其中所述同素异形有机化合物的至少一种是甾醇或甾类化合物。4.权利要求3的颗粒，其中所述甾醇或甾类化合物选自17-β-雌二醇、雌激素、睾酮、孕酮、胆固醇及其混合物。5.权利要求1的颗粒，其中所述同素异形有机化合物是奥沙米特、硝苯地平、阿司咪唑或西沙必利。6.权利要求1的颗粒，其中所述化合物的一种或多种是甾醇或甾类化合物，所述化合物的一种或多种选自奥沙米特、硝苯地平、阿司咪唑或西沙必利。7.权利要求1的颗粒，其中所述同素异形有机化合物之一是胆固醇。8.权利要求1的颗粒，其中所述颗粒是球、椭圆体、棒或立方体形状的。9.权利要求1的颗粒，其中所述颗粒是长度约1,000-5,000微米、直径约500-1,000微米的圆柱形状的。10.一种进行成形颗粒的固态结晶的方法，所述成形颗粒基本由多种同素异形有机化合物组成，所述方法包括(1)产生基本由同素异形有机化合物组成的混合物，所述同素异形有机化合物处于混晶、无定形或复合晶体和无定形形式；(2)将所述混合物成形成具有均匀形状的颗粒；(3)将所述颗粒暴露于每种所述同素异形有机化合物的溶剂饱和的气...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰克劳斯萨沃伊尔，JA乌里贝，A德基维斯，A戈梅兹，
申请(专利权)人：约翰克劳斯萨沃伊尔，
类型：发明
国别省市：MX[墨西哥]