本发明专利技术涉及取代芳香基双胍类化合物及含它们的药物组合物在制备抗恶性肿瘤药物方面的应用。本发明专利技术的取代芳香基双胍类化合物经体内外实验，显示出明显的抑制肿瘤细胞的作用，同时具有高效、低毒的特点，因此作为药物化合物有望应用在抑制肿瘤侵袭转移和血管新生以及治疗整合素αｖβ３高表达的人黑色素瘤、神经胶质瘤、肺癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌等多种恶性肿瘤方面。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及使用一系列取代芳香基双胍类化合物治疗恶性肿瘤的方法，更具体的说是一种具有抗肿瘤活性的取代芳香基双胍类化合物以及含治疗有效量的此类化合物的药物组合物在抑制肿瘤侵袭转移和血管新生以及治疗整合素αvβ3高表达的人黑色素瘤、神经胶质瘤、肺癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌等多种恶性肿瘤方面的应用。
技术介绍
恶性肿瘤是严重威胁人类健康的一大类疾病，其异常增生是细胞内异常的信息所控制的，与肿瘤细胞内相应基因的异常活跃与失活密切相关。传统的抗癌药物主要是细胞毒药物，它们依赖肿瘤细胞与正常细胞生长、修复、死亡的动力学之间的差异来杀伤肿瘤细胞，因此这类药物不可避免的会影响正常细胞，在临床上治疗窗窄，也限制了多药联合化疗的实施。近年来有许多针对分子靶点的抗癌药物出现，这类药物的针对性强，效果显著，就好像击靶一样，因此被称为“靶标药物”。早在100年前Paul Ehrlich就提出了靶向治疗(targeting therapy)的概念，随着分子生物学的发展及人们对肿瘤发生机制研究的深入，针对特定致癌机制的靶标药物在近些年得到了很快的发展，这些药物直接攻击致癌病因，选择性强，临床试验效果显著，且副作用轻，多药联合使用时常能增强传统化疗药物的作用。整合素(integrin)是一类重要的细胞表面分子，属于细胞表面受体家族，由α和β两种亚基组成。整合素通过介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质的粘附与许多疾病的发生相关，其中整合素αvβ3(CD51/CD61)在肿瘤转移、血管新生、炎症、内膜增生等过程中起到了重要的作用。整合素αvβ3之所以成为一个有效的治疗靶点，是因为它并不在正常细胞中广泛表达，只是在新生血管的平滑肌细胞和内皮细胞以及多种恶性肿瘤尤其是侵袭性的肿瘤细胞中高表达，包括人黑色素瘤、神经胶质瘤、肺癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌等。很多肿瘤患者在治疗后难免出现复发和广泛转移，肿瘤侵袭转移的三个关键步骤为肿瘤细胞与基底膜的粘附，细胞外基质的降解，以及细胞移行。在这个过程中有许多阶段特异的粘附过程，其中一些细胞粘附分子的表达，尤其是整合素αvβ3与肿瘤细胞的转移潜力密切相关，它通过促进肿瘤的转移和侵润能力使肿瘤的恶性表型增加，可以作为许多侵袭的肿瘤细胞的一个标志。例如在转移性最强的肿瘤之一人类黑色素瘤中，肿瘤细胞对许多组织和细胞外基质的侵袭能力很大程度上归因于表面粘附受体介导的作用，其中，整合素αvβ3在黑色素瘤的转移和增殖中发挥了重要作用，它能通过与其配体的粘附，介导黑色素瘤细胞向许多组织转移。又如局部侵润是恶性胶质瘤的特点之一，这也与整合素αvβ3的异常表达密切相关，侵润的胶质瘤细胞可以通过αvβ3的作用，沿着含有基质蛋白的某些结构(如血管壁基底膜的内侧面)进行播散。新生血管的形成能够促使肿瘤迅速增长，并增加肿瘤转移的风险。整合素αvβ3被确认为血管新生的一个标志，它在静止期的正常血管很少表达，但是在肿瘤或者一定的生长因子诱导下，整合素αvβ3在新生血管内皮细胞的表达明显增高，能够通过促进新生血管内皮细胞迁移，抑制其凋亡，并促进原发和转移肿瘤的小血管的生长以及增加其侵润能力，使其恶性表型增加。对整合素αvβ3的抑制能够调节肿瘤诱导的血管新生，增加与肿瘤相关的小血管内皮细胞的凋亡，血管生成减少，还能调节破骨细胞的活性，并控制恶性肿瘤伴发的高钙血症。目前针对整合素αvβ3的抑制剂主要有37种，其中有两种在进行II期临床实验，一种在进行I期临床实验。这些抑制剂主要分为三类第一类是单克隆抗体，其中包括整合素αvβ3的人源化单克隆抗体Vitaxin和其第二代抗体Vitaxin II，在其II期临床实验中，用来研究对前列腺癌、转移的黑色素瘤和晚期的结肠癌以及平滑肌肉瘤患者的治疗活性。另外还有Johnson & Johnson公司的人源化抗体CTNO-95，临床前实验表明它能够抑制裸鼠人黑色素移植瘤的生长，目前正在进行多中心I期临床实验；第二类是多肽及多肽模拟物，包括由Merck公司开发小的分子环肽类似物EMD121974，能够拮抗整合素αvβ3介导的血管内皮细胞与细胞外基质的相互作用，正在进行II期临床试验，用于治疗头颈部肿瘤、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、黑色素瘤、肾脏肿瘤以及结肠癌的研究；第三类是非肽类小分子抑制剂，目前正在研究的主要是苯并二氮杂卓类，包括SB223245等，能够显著抑制整合素αvβ3介导的细胞粘附。肽类在体内易受酶的降解，半衰期短，开发相应的非肽类小分子抑制剂的药物，不但在体内作用时间长，而且可以口服使用，是未来的发展方向之一。2002年4月Science上报道了整合素αvβ3胞外区与配体复合物的晶体结构，本研究正是基于这一研究成果，利用计算机高通量筛选与化学信息学相结合的手段，对整合素αvβ3的受体结合位点进行数据库搜索，筛选针对整合素αvβ3的小分子抑制剂，来寻找控制肿瘤侵袭转移及血管新生等疾病的新药。我们首次发现，本专利技术的取代芳香基双胍类化合物在制备抑制肿瘤侵袭转移和血管新生以及治疗整合素αvβ3高表达的人黑色素瘤、卵巢癌、神经胶质瘤、肺癌、胃癌、前列腺癌等多种恶性肿瘤的药物方面，显示出有效的药理活性，为寻找新的有效的抗肿瘤药物开辟了一条新的途径。在本专利技术以前，取代芳香基双胍类化合物曾被做为5-羟色胺受体3激动剂，可以通过促进γ-氨基丁酸的释放，进一步阻止突触后伤害刺激的传导，曾用于非阿片类无成瘾性止痛药的研究等。Brain Res.2003 Jul 18；978(1-2)250-5；Pain.1997Jul；71(3)237-47；Gen Pharmacol.1991；22(2)247-51中报道了5-羟色胺受体激动剂的这一药理作用。但是其在抗肿瘤方面，尤其是抑制肿瘤侵袭转移和血管新生方面的应用一直未被研究过。本专利技术的取代芳基双胍类化合物的合成参见Cohn，J.Prakt.Chem.[2]84，396 Jacobs，Jolles，Brit，pat.587，907(1947 to ICI)。本专利技术的化合物可以从市场上买到或通过上述的方法或其它文献中报导的方法制得。
技术实现思路
本专利技术的第一个目的在于公开了取代芳香基双胍类化合物在制备抗恶性肿瘤药物方面的应用。本专利技术进一步公开了取代芳香基双胍类化合物在制备抑制肿瘤侵袭转移药物方面的应用。本专利技术更进一步公开了取代芳香基双胍类化合物在制备抑制肿瘤血管新生药物方面的应用。本专利技术再进一步公开了取代芳香基双胍类化合物在制备治疗人黑色素瘤、卵巢癌、肺癌、胃癌、前列腺癌、神经胶质瘤等恶性肿瘤的药物方面的应用。本专利技术的第二个目的在于提供了用于治疗恶性肿瘤的药物组合物，它包含作为活性成分的权利要求1或5或6的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。本专利技术提供了如下式I的具有抗肿瘤活性的取代芳香基双胍类化合物在制备抗恶性肿瘤药物方面的应用 其中R’为H、苯基、取代的苯基、苯烷基、苯烯基、苯烷氧基、苯氧基、苯硫基；R为R1取代的苯基、苯烷基、苯烯基、苯烷氧基、苯氧基、苯硫基；R1为含C1-C6的直链或支链烷基、C1-C4全氟烷基、C1-C4烷酰基、C1-C4酯基、芳基、卤素、NO2、NH2、-H、-OR2、-SR2；R2为C1-C6的直链或支链烷基、C1本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有如下结构通式（Ⅰ）的取代芳香基双胍类化合物及其药用盐和含它们的药物组合物在制备抗恶性肿瘤药物方面的应用； ＊＊＊ Ⅰ 其中： Ｒ’为Ｈ、苯基、取代的苯基、苯烷基、苯烯基、苯烷氧基、苯氧基、苯硫基； Ｒ为Ｒ↓［１］取代的苯基、苯烷基、苯烯基、苯烷氧基、苯氧基、苯硫基； Ｒ↓［１］为含Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］的直链或支链烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］全氟烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］酯基、芳基、卤素、ＮＯ↓［２］、ＮＨ↓［２］、－Ｈ、－ＯＲ↓［２］、－ＳＲ↓［２］； Ｒ↓［２］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］的直链或支链烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］全氟烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷酰基； Ｒ或Ｒ’可以是单个或多个取代基，且分别处在芳环的对位或邻位或间位； 通式Ⅰ化合物药学上可接受的盐，包括盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、醋酸盐、马来酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、甲基苯磺酸盐、富马酸盐、酒石酸盐。
【技术特征摘要】
1.具有如下结构通式(I)的取代芳香基双胍类化合物及其药用盐和含它们的药物组合物在制备抗恶性肿瘤药物方面的应用； 其中R’为H、苯基、取代的苯基、苯烷基、苯烯基、苯烷氧基、苯氧基、苯硫基；R为R1取代的苯基、苯烷基、苯烯基、苯烷氧基、苯氧基、苯硫基；R1为含C1-C6的直链或支链烷基、C1-C4全氟烷基、C1-C4烷酰基、C1-C4酯基、芳基、卤素、NO2、NH2、-H、-OR2、-SR2；R2为C1-C6的直链或支链烷基、C1-C4全氟烷基、C1-C4烷酰基；R或R’可以是单个或多个取代基，且分别处在芳环的对位或邻位或间位；通式I化合物药学上可接受的盐，包括盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、醋酸盐、马来酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、甲基苯磺酸盐、富马酸盐、酒石酸盐。2.取代芳香基双胍类化合物在制备抑制肿瘤侵袭转移药物方面的应用。3.取代芳香基双胍类化合物在制备抑制肿瘤血管新生药物方面的应用。4.取代芳香基双胍类化合物在制备治疗人黑色素瘤、卵巢癌、肺癌、胃癌、前列腺癌、神经胶质瘤等恶性肿瘤的药物方面的应用。5.根据权利要求1-4所述的应用，其特征在于R1为含C1-C6的直链或支链烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4全氟烷基、C1-C4酯基、取代芳基、卤素、NO2、H、CH3S、CF2S、CF3...
【专利技术属性】
技术研发人员：彭晖，周圆，黄牛，纪庆，齐静，肖瑛，杨纯正，
申请(专利权)人：中国医学科学院血液学研究所，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]
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