喹诺酮-抗生素的新用途制造技术

本发明专利技术涉及某些喹诺酮－抗生素用于控制口腔细菌疾病的用途，尤其是在兽医学中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及某些喹诺酮-抗生素用于控制口腔细菌疾病的用途，尤其是用在兽医学中的用途。
技术介绍
各种氟喹诺酮-抗生素在体外对抗厌氧菌的行为已经被记载，其中厌氧菌包括在口腔感染中经常遇到的那些细菌(参见Sobotka I等莫西沙星对抗分离自牙原性脓肿的细菌的体外活性。AntimicrobialAgents and Chemotherapy 46，4019-4021，2002；Muller HP等口腔菌株Actinobacillus actinomycetemcomitans对七种抗生素的体外抗微生物易感性。Journal of Clinical Periodontology 29，736-742 2002；Pfister W等喹诺酮类物质在体外对抗厌氧菌和嗜二氧化碳细菌的活性。Deutsche Zahnrztliche Zeitschrift 56，189-192，2001；Goldstein EJC等新去氟喹诺酮，BMS 284756，和其它七个抗微生物剂在体外对抗151个啮蚀艾肯氏菌分离菌群(Isolates)的活性。Antimicrobial Agentsand Chemotherapy 46，1141-1143，2002；Hecht DW，Osmolski JR(2003)加雷沙星(BMS-284756)和其它试剂对抗厌氧菌临床分离体的活性。Antimicrobial Agents and Chemotherapy 47，910-916)。此外，WO 01/45679描述了氟喹诺酮抗生素，局限性或局部使用，用于治疗细菌性疾病尤其是在口腔中，例如在牙科的根植治疗期间。此外，环丙沙星已经用于治疗牙周炎(＝牙周病)。然而，与甲硝唑的联合治疗是被推荐的(参见Mombelli AW，van Winkelhoff AJ抗生素在牙周治疗中的系统使用。在Proceedings of the 2nd EuropeanWorkshop on Periodontology.Chemicals in Periodontics.Eds.Lang NP，Karring T，Lindhe J.Thurgau，Switzerland，1996.Quintessenz Books，Berlin，38-77中)。用于在狗和猫中治疗牙周炎的恩氟沙星和甲硝唑的联合也已经被记载(参见Nielsen D用恩氟沙星-甲硝唑联合在狗和猫中治疗牙周病的临床经验。在Proceedings of the Third International VeterinarySymposium on Baytril.Ed.Ford RB.Seville，Spain，1999，88-94中)。Pradofloxacin及其抗菌作用记载于WO 97/31001中。然而，仍然需要些活性化合物，其本身在全身施用时单独或与其它抗生素或化疗剂联合用于治疗口腔的细菌性疾病。在此希望的是，其对抗口腔疾病的典型厌氧菌的活性尽可能高而且其活性谱也尽可能广。优选的是，据此，原来的联合治疗能与单一治疗或仅仅是一个足量的活性化合物进行调配。
技术实现思路
因此，本专利技术涉及a)8-氰基-喹诺酮-抗生素，或b)选自加雷沙星(garenoxacin)、马波沙星、依巴沙星、达氟沙星、二氟沙星和奥比沙星的喹诺酮-抗生素在制备用于系统治疗口腔细菌疾病的药物中的用途。8-氰基-喹诺酮类化合物尤其是式(I)的那些化合物及其药学上可接受的盐和水合物 其中X表示氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，Y表示以下结构的基团 其中R4表示任选被羟基或甲氧基取代的直链或支链C1-4烷基、环丙基、具有1到3个碳原子的酰基， R5表示氢、甲基、苯基、噻吩基或吡啶基，R6表示氢或C1-4烷基，R7表示氢或C1-4烷基，R8表示氢或C1-4烷基，以及R1表示具有1到3个碳原子的烷基、环丙烷、2-氟乙基、甲氧基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基或甲氨基，R2表示氢或任选被甲氧基或2-甲氧基乙氧基取代的具有1到6个碳原子的烷基，还有环己基、苄基、2-氧代丙基、苯甲酰甲基、乙氧基羰基甲基、新戊酰氧基甲基，A表示＝C(CN)。优选的是式(I)化合物及其药学上可接受的水合物和盐，其中A表示＝C-CN，R1表示任选被卤素取代的C1-3烷基或环丙烷，R2表示氢或C1-4烷基，Y表示以下结构的基团 其中，R4表示任选被羟基取代的直链或支链C1-3烷基、具有1到4个碳原子的氧代烷基(Oxalkyl)，R5表示氢、甲基或苯基，R7表示氢或甲基，R6和R8表示氢。特别优选的是式(I)化合物及其药学上可接受的盐和水合物，其中A表示＝C-CN， R1表示环丙烷，R2表示氢、甲基或乙基，Y表示以下结构的基团 其中，R4表示甲基、任选被羟基取代的乙基，R5表示氢或甲基，R7表示氢或甲基，R6和R8表示氢。可以被提及的特别优选的8-氰基-喹诺酮是pradofloxacin；这个化合物的系统名是8-氰基-l-环丙基-7-((1S，6S)-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，结构式为 对本专利技术来说，pradofloxacin能以其药学上可接受的前药和盐的形式使用。也包含这些化合物的水合物和其它溶剂化物。适宜的前药和盐被记载于例如WO 97/31001中，这个文件被特别并入本文作为参考。已经发现，pradofloxacin据有广谱抗菌活性，尤其是对抗在口腔感染中发挥作用的细菌。因此，pradofloxacin特别适于口腔细菌疾病的单一治疗。除8-氰基-喹诺酮类外，其它的喹诺酮类也适用于本专利技术，即马波沙星(cf.，例如EP-A-259 804)、依巴沙星(cf.，例如EP-A-109 284)、达氟沙星(cf.，例如EP-A-215 650)、二氟沙星(cf.，例如EP-A-131 839)和奥比沙星(cf.，EP-A-242 789)。还可以被提及是加雷沙星(BMS-284756)，6-去氟喹诺酮。对本专利技术来说，这些化合物也能以其盐、水合物和前药的形式被使用。适宜的盐是药学上可接受的酸加成盐和碱式盐。药学上可接受的盐能被理解为，例如，盐酸、硫酸、醋酸、羟乙酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、双氢萘酸、谷氨酸或天冬氨酸的盐。此外，能够将根据本专利技术的化合物结合到酸或碱性离子交换剂上。可以被提及的药学上可接受碱式盐有碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐，例如镁或钙盐，锌盐、银盐和盐。水合物能被理解为包括氟喹诺酮本身的水合物以及其盐的水合物。根据本专利技术，能够使用所提及喹诺酮类的对映体和对映体的混合物。喹诺酮的制备是已知的(参见例如，WO 97/31001，pradofloxacin的制备)或能够类似于已知方法而被制成。由细菌引起的口腔疾病尤其有齿龈炎、牙周炎、口腔炎和口腔脓肿。在这些疾病中发挥作用的细菌具体为厌氧菌，特别是卟啉单胞菌属(Porphyromonas spp.)、普雷沃氏菌属(Prevotella spp.)、拟杆菌属(Bacteroides spp.)、伴放线放线杆菌(Actinobacillusactinomycetemcomitans)本文档来自技高网...

【技术保护点】
ａ）８－氰基－喹诺酮－抗生素，或ｂ）选自加雷沙星、马波沙星、依巴沙星、达氟沙星、二氟沙星和奥比沙星的喹诺酮－抗生素在制备用于系统治疗口腔细菌疾病的药物中的用途。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】DE 2003-8-13 10337191.51.a)8-氰基-喹诺酮-抗生素，或b)选自加雷沙星、马波沙星、依巴沙星、达氟沙星、二氟沙星和奥比沙星的喹诺酮-抗生素在制备用于系统治疗口腔细菌疾病的药物中的用途。2.根据权利要求1的用途，其中所述用途是式(I)的8-氰基-喹诺酮-抗生素及其药学上可接受的盐和水合物的用途 其中X表示氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，Y表示以下结构的基团 或 其中R4表示任选被羟基或甲氧基取代的直链或支链C1-4烷基、环丙基、具有1到3个碳原子的酰基，R5表示氢、甲基、苯基、噻吩基或吡啶基，R6表示氢或C1-4烷基，R7表示氢或C1-4烷基，R8表示氢或C1-4烷基，以及R1表示具有1到3个碳原子的烷基、环丙烷、2-氟乙基、甲氧基、4-氟苯基、2...

【专利技术属性】
技术研发人员：G多布，M艾丁洛，B斯蒂芬，F皮洛，A利姆特，
申请(专利权)人：拜尔动物保健有限责任公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]