一种喹诺酮类抗生素的口服制剂制造技术

本发明专利技术提供了一种喹诺酮类抗生素的口服制剂。其包含如右结构式所示的一种喹诺酮类抗生素或其盐或它们的水合物；它是以该抗生素与辅料通过制剂技术而制成的口服普通片、分散片、薄膜衣片、肠溶片、缓释片、胶囊剂和颗粒剂。喹诺酮类抗生素的含量为每剂量２０－１０００ｍｇ，其制剂中填充剂与崩解剂的重量组成分别为１０－６０％、５－３０％。该抗生素的药效学活性与左旋氧氟沙星类似，具有抗菌谱广、毒副作用低等优点，制剂质量稳定、可控、服药方便和安全有效。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种喹诺酮类抗生素的口服制剂。
技术介绍
至60年代第一个喹诺酮类合成抗生素上市以来，此类药物得到了迅速的发展。但是随着氟喹诺酮类药物日益广泛的应用，某些细菌如金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌等对以环丙沙星为首的现有品种产生了耐药性。另外，部分喹诺酮品种存在较严重的副作用，因此，较早的第二代乃至第三代喹诺酮类抗生素在临床上的应用已经开始受到限制。
技术实现思路
为解决上述问题，本专利技术提供一种以左旋氧氟沙星为基础，通过增加氨基基团而获得的喹诺酮类抗生素的口服制剂。为将该喹诺酮类抗生素制成方便临床使用的口服制剂，本专利技术采用如下技术方案一种喹诺酮类抗生素的口服制剂，其包含如下结构式所示的化合物、其盐或它们的水合物。化学名称为(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-8-氨基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸。它是以单剂量该化合物与适宜的辅料通过制剂技术而制成的口服普通片、分散片、薄膜衣片、肠溶片、缓释片、胶囊剂和颗粒剂等。结构式 分子式为C18H21FN4O4分子量为376.38该喹诺酮类抗生素口服制剂其治疗用的单剂量为20mg-1000mg。它包括该喹诺酮类抗生素、粘合剂、填充剂和崩解剂，其中填充剂与崩解剂的重量组成分别为10-60％、5-30％。它还包括润滑剂、表面活性剂和矫味剂，三者的重量组成分别为1-5％、0.005-0.5％、0.1-3％。所述填充剂为乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、硫酸钙、葡萄糖酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、碳酸钙、碳酸氢钙、淀粉、羧甲基淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素等。所述粘合剂为淀粉、明胶、糊精、麦牙糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、各种粘度甲基纤维素、低粘度羧甲基纤维素、各种粘度乙基纤维素、各种粘度聚乙烯醇、聚乙二醇6000、50mpa.s以下羟丙基甲基纤维素等。所述崩解剂为预胶化淀粉、微晶纤维素、海藻酸、纯木质纤维素、甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、瓜耳树胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠等。所述润滑剂为微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸钠、已二酸、富马酸、硼酸、氯化钠、油酸钠、三醋酸甘油酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、氯化钠、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁等。所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚山梨酯80、溴化十六烷三甲胺、月桂醇硫酸钠、硬脂酸磺酸钠、聚氧乙烯高级脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯、大豆磷脂等。所述矫味剂为甜菊素、果糖、葡萄糖、果葡糖浆、蜂蜜、阿斯巴甜、蛋白糖、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麦芽糖醇、甘草甜素、甘茶叶素、环己氨基磺酸钠、香蕉香精、菠萝香精、橘子香精、薄荷香精、茵香、香兰素、柠檬香精、樱桃香精、玫瑰香精等。与其它喹诺酮类抗生素类似，本品的主要作用机理是通过抑制细菌DNA旋转酶(细菌拓扑异构酶)的活性，阻碍细菌DNA的复制而达到抗菌作用。本品具有抗菌谱广、抗菌作用强的特点，对大多数肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、克雷白菌属、沙雷氏菌属、变形杆菌属、志贺菌属、沙门氏菌属、枸橼酸杆菌、不动杆菌属以及铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、淋球菌等革兰氏阴性细菌有较强的抗菌活性。对部分甲氧西林敏感葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、溶血性链球菌等革兰氏阳性菌和军团菌也有良好的抗菌作用。大鼠连续4周经口给予本品剂量分别为50、200、800mg/kg，仅见800mg/kg用药组动物出现中性白细胞/减少和骨髓M/E的上升；病理组织学可见肢关节表面出现轻度变性。猕猴经口给药26周，在10、25、50mg/kg剂量下均未出现明显毒性反应。幼年和3～4w龄大鼠、4mo龄猎兔犬经口给药7天，大鼠在200mg/kg以上、猎兔犬在10mg/kg以上剂量时，出现关节软骨病变，并在幼、年轻猎兔犬中易发现关节毒性。但18mo龄犬静脉注射14天，20mg/kg剂量时未出现关节毒性。大鼠妊娠前、妊娠初期经口给药剂量达200mg/kg时，对雌、雄动物的生殖能力和胎儿均未见影响。大鼠在器官形成期给药，剂量达90mg/kg时，对胎儿和新生儿均无明显影响。家兔经口给药50mg/kg时，未出现胚胎、胎儿致死以及胎儿生长迟缓作用，也未出现致畸作用。大鼠围产期、授乳期经口给药达200mg/kg时，对动物的分娩、授乳以及出生儿均未见明显影响。采用长波长紫外线(320～400nm)照射，以小鼠耳廓厚度变化为指标进行了光毒性研究，结果经口给药剂量达150mg/kg时，未见明显异常变化。本专利技术所使用的喹诺酮类抗生素是在左旋氧氟沙星的基础上，通过结构改造而获得的，该抗生素的药效学活性与左旋氧氟沙星类似，且具有抗菌谱广、毒副作用低等优点，又因为这是一种新合成的化合物，该药的耐药情况将好于现有喹诺酮品种。通过制备喹诺酮类抗生素口服制剂，我们获得了一种治疗细菌感染的抗生素新药，制剂研究的结果表明，该药能满足临床用药需求，可以达到质量稳定、可控，安全有效的目的。具体实施例方式实施例一以如下重量配比的原辅料制成1000粒口服普通片，片重约为385mg喹诺酮类抗生素200g预胶化淀粉50g微晶纤维素100g3％HPMC 40％乙醇溶液 适量羧甲基淀粉钠 30g滑石粉3g制备工艺1、将喹诺酮类抗生素原料与辅料分别粉碎，过100目筛。2、按重量配比取主药与预胶化淀粉、微晶纤维素充分混合均匀，用3％HPMC40％乙醇溶液制软材，制粒，干燥后整粒。3、加入羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁充分混合均匀，压片，即得。实施例二1、配制6％欧巴代肠溶包衣液乙醇溶液2、取实施例一所得素片，倒入包衣锅进行包衣，即得肠溶片。包衣粉相对片芯增重4.0-5.0％。实施例三以如下重量配比的原辅料制成1000粒口服普通片，片重约为220mg喹诺酮类抗生素100g预胶化淀粉20g微晶纤维素80g3％HPMC 40％乙醇溶液 适量羧甲基淀粉钠 15g硬脂酸镁 2g 制备工艺1、将喹诺酮类抗生素原料与辅料分别粉碎，过100目筛。2、按重量配比取主药与预胶化淀粉、微晶纤维素充分混合均匀，用3％HPMC40％乙醇溶液制软材，制粒，干燥后整粒。3、加入羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁充分混合均匀，压片，即得。实施例四1、配制5％欧巴代包衣液乙醇溶液2、取实施例三所得素片，倒入包衣锅进行包衣，即得包衣片。包衣粉相对片芯增重3.0-4.0％。实施例五以如下重量配比的原辅料制成1000粒胶囊喹诺酮类抗生素200g预胶化淀粉100g6％淀粉浆 适量硬脂酸镁 3g制成 1000粒制备工艺1、将喹诺酮类抗生素原料与辅料分别粉碎，过100目筛。2、按重量配比取主药与预胶化淀粉充分混合均匀，用6％淀粉浆制软材，制粒，干燥后整粒。3、加入微粉硅胶充分混合均匀，填充入空胶囊中即得。实施例六以如下重量配比的原辅料制成1000粒分散片，片重约为355mg喹诺酮类抗生素200g交联聚乙烯吡咯烷酮20g微晶纤维素100g40％乙醇溶液 适量十二烷基硫酸钠0.5g交联羧甲基纤维素钠20g硬脂酸镁 2g滑石粉5g甜菊素5g香精 1g制备工艺1、将喹诺酮类抗生素原料与辅料分别粉碎，过本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种喹诺酮类抗生素的口服制剂，其包含如下结构式所示的喹诺酮类抗生素、其盐或它们的水合物；化学名称为：（Ｓ）－（－）－９－氟－２，３－二氢－３－甲基－８－氨基－１０－（４－甲基－１－哌嗪基）－７－氧代－７Ｈ－吡啶并［１，２，３－ｄｅ］－［１，４］－苯并噁嗪－６－羧酸；它是以该抗生素与辅料通过制剂技术而制成的口服普通片、分散片、薄膜衣片、肠溶片、缓释片、胶囊剂和颗粒剂。结构式：＊＊＊。

【技术特征摘要】
1.一种喹诺酮类抗生素的口服制剂，其包含如下结构式所示的喹诺酮类抗生素、其盐或它们的水合物；化学名称为(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-8-氨基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸；它是以该抗生素与辅料通过制剂技术而制成的口服普通片、分散片、薄膜衣片、肠溶片、缓释片、胶囊剂和颗粒剂。结构式2.根据权利要求1所述的喹诺酮类抗生素的口服制剂，其特征在于制剂中喹诺酮类抗生素的含量为每剂量20-1000mg，它包括该喹诺酮类抗生素、粘合剂、填充剂和崩解剂，其中填充剂与崩解剂的重量组成分别为10-60％、5-30％。3.根据权利要求2所述的喹诺酮类抗生素的口服制剂，其特征在于它还包括润滑剂、表面活性剂和矫味剂，三者的重量组成分别为1-5％、0.005-0.5％、0.1-3％。4.根据权利要求2所述的喹诺酮类抗生素的口服制剂，其特征在于填充剂为乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、硫酸钙、葡萄糖酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、碳酸钙、碳酸氢钙、淀粉、羧甲基淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素。5.根据权利要求2所述的喹诺酮类抗生素的口服制剂，其特征在于粘合剂为淀粉、明胶、糊精、麦牙糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、各种粘...

【专利技术属性】
技术研发人员：严明，
申请(专利权)人：严明，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]