本发明专利技术涉及一种组合药剂，其包括顺式－羟基－脯氨酸（ＣＨＰ）和吉西他滨，以及该药剂在肿瘤预防和治疗中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及含有顺式—羟基—脯氨酸(CHP)和吉西他滨(Gemcitabin)的组合药剂以及该药剂在肿瘤预防和治疗中的用途。肿瘤或癌症是组织体积的局部增长，因此，广义地说，其是由于水肿、急性或慢性炎症、例如发炎性的器官肿胀而产生局部性的肿胀。狭义地说，肿瘤是躯体组织自发的、不同级别失控的、独立的和不可逆过量生长形式的组织新的形态，通常具有不同的明显消耗的特定细胞和组织功能。这些独立的和不可逆过量生长会对生物体，例如人类产生损害，并会导致死亡。由于癌症或肿瘤疾病的剧烈影响，用于治疗这些病理学改变的不同药剂有所发展。大量的这些药剂的缺陷是，没有特定的效果并具有大量的副作用。尤其是以高的剂量使用一种抗癌剂，会导致大量的副作用，因此患者对此有所考虑，尽管其同时带来治疗的良好效果。在寻找抗癌药剂时的另一个困难是，不同的衍生物或其起始物质和其衍生物在动物模型以及在人类中会有不同反应和影响。例如，公知的不同起始物质没有或仅具有微弱的抗癌效果，然而其衍生物或转变产物能够具有显著的肿瘤抑制效果，或肿瘤促进效果。例如，根据Klohe et al.(1985)，顺式—羟基—脯氨酸不具有用于有效抗肿瘤药剂所需要的性质。根据National Cancer Institute在1933-1946年间对其以及其他氨基酸所进行的早期积极试验，在接下来的数年中，合成了脯氨酸和羟基—脯氨酸的衍生物，其在癌症治疗中用作药物(EP0223850)。此外，由于CHP的微弱效果(Klohe et al.)，提出了使用不同CHP衍生物的组合物，因为这些组合物在肿瘤治疗中作为药剂显示出出合成的效果(US6066665)。所述组合物制剂的合成效果仅具有有限的再现性，此外研究的衍生物仅能在高的浓度下伴随有副作用使用。因此，本专利技术的目的是，提供一种基于CHP的用于癌症治疗的药剂和方法，其可以简单、安全和有效地使用。现在发现，CHP和吉西他滨的组合物具有对肿瘤细胞良好的效果。本专利技术还涉及令人惊讶的教导该化合物，即非衍生的CHP，在现有技术中被描述为具有不充分的抗肿瘤效果，而该化合物与化疗剂吉西他滨组合在一起对癌症细胞具有效果，而且这种效果令人吃惊地高于单个的化合物。本专利技术中的CHP是4—羟基—L—脯氨酸或其盐的顺式异构体，而不是CHP—衍生物。本专利技术中的吉西他滨尤其是吉西他滨—盐酸盐、2’—脱氧—2’，2’—二氟胞苷。本专利技术中的组合剂例如可以按照如下提供CHP和吉西他滨一起被包含在溶液或固体例如片剂中。其中，CHP和吉西他滨的比例可以任一改变。优选的是，CHP和吉西他滨的比例在1∶10000-10000∶1的范围。在该范围内，CHP和吉西他滨的比例可以根据肿瘤或患者的状况进行改变。不言而喻，至少两种成分—CHP和吉西他滨—还可以以这样一种方式在溶液或固体中混合，使其释放随着时间而改变。本专利技术中的组合剂还可以包括两种独立的溶液或两种独立的固体，其中一种溶液或一种固体主要含有吉西他滨，而另一种溶液或另一种固体主要含有CHP。其中还可以是，具有共同的或单独的载体的两种溶液或固体可以联用。两种溶液和/或两种固体可以例如放置在作为共同载体的胶囊中。本专利技术的组合药剂的这种配方尤其是具有如下优点，其中CHP和吉西他滨的给药可以时间移位地进行。即，首先使生物体与CHP接触，例如通过输液或口服给药，以便然后时间移位地与组合药剂的其他成分进行接触。显而易见的是，还可以通过常规的给药方式和方法提供组合剂，使得首先将生物体与吉西他滨接触，然后与CHP接触。还优选的是，使生物体按照顺序与组合剂的成分接触。本专利技术组合剂的两种成分的给药之间的时间间隔以及CHP或吉西他滨的首先释放，可以根据患者的年龄、性别、总体状况、肿瘤种类或根据其他的参数，由治疗的医生例如通过预试验进行适当调整。显而易见的是，本专利技术的药剂还可以含有常规的助剂，优选载体、辅药和/或赋形剂。所述的载体，例如可以是填料、稀释剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、溶解阻滞剂、吸收促进剂、浸透剂、吸附剂和/或润滑剂。在这种情况下，组合剂尤其称作药物或药剂。在本专利技术的一个优选实施方式中，药剂还含有一种或多种选自抗病毒剂、抗真菌剂或抗细菌剂和/或免疫刺激剂的额外的药剂。此外，药剂还可以含有其他的化疗剂，优选alitretinoin、阿地白介素(IL—2)、六甲蜜胺、全反式—视黄酸(Tretinoin)、氨基苯乙哌啶酮、阿那格雷、阿那曲唑、门冬酰胺酶(大肠杆菌)、硫唑嘌呤、比卡鲁胺、博来霉素、Busulfan、卡培他滨、卡铂，卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨(2—CDA)、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素-D、柔红霉素(Daunomycin)、柔红霉素、脂质体、地塞米松、多西他赛、多柔比星、多柔比星、脂质体、表柔比星、雌莫司汀磷酸盐、依托泊苷(VP-16-213)、依西美坦、氮尿苷、5—氟尿嘧啶、氟达拉滨、氟甲睾酮、氟他胺、吉西他滨、Gemtuzmab、戈舍瑞林乙酸盐、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、Imatmib Mesylate、伊立替康、α—干扰素、来曲唑、Leuprolide乙酸盐、左旋咪唑HCl、洛莫司汀、甲地孕酮乙酸盐、美法仑(L-苯丙氨酸莫司汀)、6-巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氧沙林(8-MOP)、丝裂霉素-C、米托坦、米托蒽醌、尼鲁米特、氮莫司汀(氮芥盐酸盐)、奥曲肽、紫杉醇、培门冬酶、喷司他丁(2′去氧助间型霉素)、普卡霉素、卟吩姆、泼尼松，丙卡巴肼、Rituximab、Streptozotocin、他莫昔芬、替尼泊苷(VM-26)、6—硫鸟嘌呤、沙利度胺、塞替派、Topotecan、托瑞米芬、Trastuzumab、三甲曲沙、长春碱、长春新碱和/或长春瑞滨。还可以优选的是，吉西他滨可以部分或完全被一种或多种所述药剂替换。本专利技术还涉及本专利技术的药剂在与细胞生长、细胞分化和/或细胞分裂有关的疾病的诊断、预防、跟踪控制、治疗和/或术后处理中的用途。在本专利技术的一个优选实施方式中，疾病是肿瘤，尤其是赘生的肿瘤、发炎的肿瘤、脓肿、淤血和/或水肿。特别优选的是，肿瘤是固体的肿瘤或白血病。在本专利技术另一个优选的实施方式中，本专利技术的药剂配制成凝胶、药粉、粉末、片剂、缓释片剂、预混物、乳液、浸液配方、滴剂、浓缩液、颗粒、糖浆、小丸、大丸剂、胶囊、气溶胶、喷雾剂和/或吸入剂，和/或以这种形式使用。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒剂可以具有常规的、任选包括不透明剂的涂膜，并可以具有如下组成，使得有效物质的释放任选以延迟的方式仅或优选在肠道中的适宜部位进行，其中聚合物和石蜡可以用作灌封物质。本专利技术的药物可以优选使用口服易消化的剂型口服给药，其包括胶囊、片剂和含水悬浮液和溶液，但并不限定于此。在使用片剂口服给药的情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。还通常添加润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊的形式口服给药，适宜的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当以含水悬浮液口服给药时，将有效物质与乳化剂和悬浮剂联用。另外，如果需要，可以添加特定的甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。根据需要，有效物质可以与一种或多种上述的载体物质形成微胶囊的形式。除了有效物质以外，栓剂还可以含有常规的水溶性或水不溶性载体物质，例如聚乙二醇、脂肪，如可可脂和高级酯(例如C1本文档来自技高网...
【技术保护点】
含有顺式－羟基－脯氨酸（ＣＨＰ）和吉西他滨的组合药剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】DE 2003-12-12 103 59 828.61.含有顺式-羟基-脯氨酸(CHP)和吉西他滨的组合药剂。2.根据权利要求1的药剂，其特征在于，含有药学可接受的载体、辅药和/或赋形剂。3.根据权利要求2的药剂，其特征在于，所述的载体选自填料、稀释剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、溶解阻滞剂、吸收促进剂、浸透剂、吸附剂和/或润滑剂。4.根据权利要求2的药剂，其特征在于，所述的赋形剂选自脂质体、Siosomen和/或Niosomen。5.根据权利要求1-4中任一项的药剂，其特征在于，该药剂是凝胶、药粉、粉末、输液、片剂、缓释片剂、预混物、前药、乳液、浸液配方、滴剂、浓缩液、颗粒、糖浆、小丸、大丸剂、胶囊、气溶胶、喷雾剂和/或吸入剂。6.根据权利要求5的药剂，其特征在于，CHP和吉西他滨在配方中的浓度为0.1-99.5重量％，优选为0.5-95重量％，特别优选为1-80重量％。7.根据权利要求1-6中任一项的药剂，其特征在于，CHP和吉西他滨在配方中的比例为500∶1-1∶500，优选为100∶1-1∶100，特别优选为50∶1-1∶50。8.抗癌剂，其特征在于，含有根据权利要求1-7中任一项的组合药剂。9.根据权利要求1-8中任一项的药剂在与细胞生长、细胞分化和/或细胞分裂相关的疾病的预防、治疗、过程控制、和/或术后治疗处理中的用途。10.根据上述权利要求的用途，其特征在于，所述的疾病是肿瘤。11.根据权利要求9或10的用途，其特征在于，延缓或阻止肿瘤生长、肿瘤血管生成、肿瘤扩散、肿瘤侵入、肿瘤浸润和/或肿瘤转移。12.根据上述权利要求的用途，其特征在于，所述的肿瘤疾病选自赘生的肿瘤、炎性肿瘤和/或脓肿。13.根据权利要求10-12中任一项的用途，其特征在于，所述的肿瘤是固体的肿瘤或白血病。14.根据上述权利要求的用途，其特征在于，固体肿瘤是泌尿生殖道和/或胃肠道的肿...
【专利技术属性】
技术研发人员：措泽B扎拉马，达格马布劳恩，
申请(专利权)人：措泽B扎拉马，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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