一种注射用泰妥拉唑及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种注射用泰妥拉唑冻干粉制剂，它包括１－５０重量份泰妥拉唑、１０－５００重量份赋形剂和１－５０重量份ｐＨ调节剂，其中泰妥拉唑和ｐＨ调节剂的重量比为０．２５∶１－１５∶１，制剂中的含水量≤２．０重量％，以所述制剂的总重量计，及其制备方法。本发明专利技术的注射用泰妥拉唑冻干粉制剂冻晶细小，复原时溶解快，制品内的成分均匀且稳定性好。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种泰妥拉唑制剂及其制备方法，更具体涉及一种注射用泰妥拉唑制剂制备方法。
技术介绍
H+/K+-ATP酶抑制剂(即质子泵抑制剂(PPI))是一类新型的抑制胃酸分泌的药物。H+/K+-ATP酶(质子泵)，位于胃壁细胞的管状囊泡和分泌管膜上，参与胃酸分泌的最后一个环节，抑制此酶的活性，即可抑制各种因素引起的胃酸分泌。泰妥拉唑是一种新型质子泵抑制剂，能显著抑制胃酸的分泌，同时对幽门螺旋杆菌也有抑制作用。其作用机理也是通过特异异性作用于胃粘膜壁细胞，降低壁细胞中H+/K+-ATP酶活性，抑制胃酸分泌，并对幽门螺旋杆菌有独特的抗菌活性。质子泵抑制剂主要用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合症等与胃酸分泌失调有关的疾病。这类药物较组胺H2-受体拮抗剂及其它抑制胃酸分泌的药物，具有明显的优越性。该药口服后吸收迅速，吸收范围与剂量成正比，耐受性及安全性好。疗效比目前临床广泛使用的同类产品奥美拉唑强7倍，而且理化质量稳定，是已开发的同类产品中最具潜力的品种。现已批准上市的质子泵制剂有奥美拉唑(1988年上市)、兰索拉唑(1992年上市)、泮妥拉唑(1994年上市)以及雷贝拉唑(1998年)上市。泰妥拉唑剂量依赖性的抑制幽门结扎大鼠的胃酸分泌，ED50为3.0mg/kg。它阻断猪胃液H+/K+-ATP酶生理活性和胃动力的效果与奥美拉唑几乎相等(IC50＝6.2/4.2mg/kg P.O.)。动物试验表明口服泰妥拉唑0.2mg/kg 7天比奥美拉唑和兰索拉唑更有效的抑制胃酸分泌，给药3～4次后达到最大疗效。胃篓管大鼠口服泰妥拉唑0.3mg/kg，胃酸分泌减少的持续时间比奥美拉唑(0.6mg/kg)和兰索拉唑(0.9mg/kg)长。犬胃微粒体进行的离体试验中泰妥拉唑、奥美拉唑、和兰索拉唑抑制H+/K+-ATP酶的IC50分别为8.6、8.8和9.9μmol/L。众多试验表明泰妥拉唑抑制H+/K+-ATP酶的活性优于奥美拉唑和兰索拉唑。现已发现，在稳定性方面，泰妥拉唑稳定性远优于奥美拉唑。国内对来自葡萄牙、巴西、印度、中国等13个国家的34个奥美拉唑制剂的稳定性作了测定。结果表明，只有6个产品(18％)在试验期间呈现良好的物理和化学的稳定性。27个产品(79％)较差(含中国产品)，其活性成分出现了明显的化学分解，物理性质如颜色和溶出度等亦相应出现变化。而在一项旨在比较各种质子泵抑制剂的稳定性的试验结果显示，在60℃、相对湿度75％的条件下考察8天，奥美拉唑分解后只剩下3％的有效成分，而泰妥拉唑的这一数据为77％，说明泰妥拉唑稳定性远优于奥美拉唑。泰妥拉唑为一种强效胃酸分泌抑制剂，其化学名称为5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3、5-二甲基吡啶-2-甲基亚磺酰基)、咪唑并(4、5-b)吡啶(泰妥拉唑)，其化学结构通式如下 临床研究表明，泰妥拉唑受抗消化性溃疡药质子泵抑制剂的新一代产品，它疗效显著，明显优于其它产品，副作用小而轻，它能明显抑制胃酸的分泌，同时对幽门螺旋杆菌也有抑制作用。该药口服后吸收迅速，吸收范围与剂量成正比，耐受性及安全性好。疗效比目前临床广泛使用的同类产品奥美拉唑(商品名为洛赛克)强7倍，而且理化性质稳定，是已开发的同类产品中最具潜力的品种。然而，就泰妥拉唑本身来说，它的稳定性虽然好于其他拉唑类药物，但是，它还是一种不稳定的药物，普通剂型如片剂在酸性条件下，药物快速分解，导致有效成分的丢失以及杂质的增加，使药物不能达到理想的治疗效果。有报道将奥美拉唑制成肠溶微丸，并对处方进行了优化，有效的解决了奥美拉唑对辅料相容性差的问题，增强了稳定性，并提高了生物利用度。但是，泰妥拉唑与辅料相容性很差，可与大多数辅料反应，这又增加了泰妥拉唑制成各种剂型的难度。另外，泰妥拉唑是难溶性药物，通常此类药物的溶出及生物利用度较差，药物不易被人体吸收。为了使泰妥拉唑的功能充分发挥，应当选择更有利于药品有效成分吸收利用并加快药品有效成分吸收利用的剂型。因此，本领域中需要开发一种既稳定、复溶速度又快的冻干粉针剂。
技术实现思路
由于泰妥拉唑在酸性环境下不稳定，因此容易分解变质和药效损失。本专利技术人经过大量研究后发现，通过控制泰妥拉唑与pH调节剂之间的重量比以及控制该制剂冻干品的残留水分可解决上述问题。本专利技术的目的在于提供一种稳定的泰妥拉唑冻干粉及其制备方法，以克服现有技术存在的缺陷。本专利技术提供了一种注射用泰妥拉唑冻干粉制剂，它包括1-50重量份泰妥拉唑、10-500重量份赋形剂和1-50重量份pH调节剂，其中泰妥拉唑和pH调节剂的重量比为0.25∶1-1 5∶1，制剂中的含水量≤2.0重量％，以所述制剂的总重量计。本专利技术还提供了一种制备权利要求1所述注射用泰妥拉唑冻干粉制剂的方法，所述方法包括1)称取定量的泰妥拉唑、赋形剂和pH调节剂；2)将称取的泰妥拉唑、赋形剂和pH调节剂溶解于2-10倍的注射用水中，以所述泰妥拉唑、赋形剂和pH调节剂的总重量计，然后用微孔膜过滤所得溶液；3)将步骤2中所得滤液在-40到-35℃冷冻干燥5-7小时；4)对步骤3中所得产物抽真空。本专利技术所得的冻干产品冻晶细小，复原时溶解快，制品内的成分均匀且稳定性好。具体实施例方式本专利技术提供了一种泰妥拉唑冻干粉制剂，它包括1-50重量份泰妥拉唑、10-500重量份赋形剂和1-50重量份pH调节剂，其中泰妥拉唑和pH调节剂的重量比为0.25∶1-15∶1，制剂中的含水量≤2.0重量％，以所述制剂的总重量计。在本专利技术中，所述泰妥拉唑是常规的，它可以是市售的或者由本领域中的常规方法合成的。在本专利技术的制剂中，所述泰妥拉唑的用量是1-50重量份，较好为5-20重量份，最好为8-12重量份。在本专利技术中，所述赋形剂是药物注射用剂型中的常规赋形剂。在本专利技术的一个实例中，所述赋形剂选自氯化钠、甘露醇、右旋糖苷及其组合。在本专利技术的一个较好实例中，所述赋形剂选自氯化钠、甘露醇及其组合。在本专利技术的一个更好实例中，所述赋形剂选自甘露醇。在本专利技术的制剂中，所述赋形剂的用量为10-500重量份，较好为50-300重量份，最好为100-200重量份。在本专利技术中，所述pH调节剂是药物注射用剂型中的常规pH调节剂。在本专利技术的一个实例中，所述pH调节剂选自氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、枸橼酸钠及其组合。在本专利技术的一个较好实例中，所述pH调节剂选自磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠及其组合。在本专利技术的一个更好实例中，所述pH调节剂为磷酸氢二钠。在本专利技术的制剂中，所述pH调节剂的用量为1-50重量份，较好为2-20重量份，最好为4-8重量份。在本专利技术的制剂中，所述泰妥拉唑和pH调节剂的重量比为0.25∶1-15∶1，较好为0.5∶1-10∶1，更好为1∶1-3∶1。在本专利技术的制剂中，所述水份的含量≤2.0重量％，较好≤1.0重量％，最好≤0.5重量％，以所述制剂的总重量计。在本专利技术中，所述泰妥拉唑冻干粉制剂还可包括本领域中常规添加剂。在本专利技术的一个实例中，所述添加剂选自抗氧化剂、防腐剂、增溶剂、助溶剂、等渗调节剂(例如氯化钠、葡萄糖等)、减轻疼痛与刺激的添加剂(例如苯甲醇和三氯叔丁醇等)。添加剂的用量在0.01-30重量％，以所述冻干粉制剂的总重量计。在本专利技术中，所述抗氧本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种注射用泰妥拉唑冻干粉制剂，它包括１－５０重量份泰妥拉唑、１０－５００重量份赋形剂和１－５０重量份ｐＨ调节剂，其中泰妥拉唑和ｐＨ调节剂的重量比为０．２５∶１－１５∶１，制剂中的含水量≤２．０重量％，以所述制剂的总重量计。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：高原，陈彬华，夏凌云，陈秋芬，曹文军，杨毅静，
申请(专利权)人：信谊药厂，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]