治疗神经系统障碍和病症的方法技术方案

本发明专利技术涉及选择性多巴胺重摄取抑制剂，包括（－）－１－（３，４－二氯苯基）－３－氮杂二环［３．１．０］己烷、（－）－１－（４－甲基苯基）－３－氮杂二环［３．１．０］己烷、氯苯咪吲哚、哌甲酯和１－［２－［二（４－氟苯基）甲氧基］乙基］－４－（３－苯基丙基）哌嗪，以及它们用于治疗某些神经系统障碍和病症、特别是包括血管舒缩症状（ＶＭＳ）、慢性疼痛和夏－德综合征的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及选择性多巴胺重摄取抑制剂，包括(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环己烷、(-)-1-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环己烷和1-乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪(GBR12909)，以及它们用于治疗某些神经系统障碍和病症、特别是包括血管舒缩症状(VMS)和慢性疼痛的方法。
技术介绍
目前人们公认血管舒缩不稳定和潮红(hot flush)是由性类固醇水平的波动引起的并且在男性和女性中都可能是破坏性的和会使人丧失能力的。潮红可持续多达30分钟并且其频率不同可以从一周几次至每天发生多次。当患者经历潮红时，其突然感到热从面部迅速扩散到胸部和后背，然后扩散到机体的其余部分。其通常伴有突然大量出汗。其有时一天发生几次，并且其常常发生于夜间。在夜间发生潮红和突然出汗可能会造成睡眠缺乏。所观察到的心理和情绪症状，例如神经质、疲劳、易怒、失眠、抑郁、记忆丧失、头痛、焦虑、神经质和/或注意力不集中被认为是由潮红和盗汗后的睡眠缺乏引起的(Kramer等人，InMurphy等人，第3版，Int′lSymposium on Recent Advances in Urological Cancer Diagnosis andTreatment-Proceedings，Paris，FranceSCI3-7(1992))。由于下面一些原因，对乳腺癌进行治疗的女性的潮红可能更严重(1)许多乳腺癌的生存者使用他莫昔芬，而他莫昔芬最普遍的副作用是潮红；(2)由于化疗，对乳腺癌进行治疗的许多女性都过早经历绝经；(3)因为乳腺癌有复发的可能，所以有乳腺癌史的女性通常不能进行雌激素疗法。(Loprinzi等人，Lancet，2000，356(9247)2059-2063)。在停用类固醇激素(雄激素)后，男性也可能经历潮红。这在年龄相关的雄激素下降的情况(Katovich等人，Proceedings of the Society forExperimental Biology & Medicine，1990，193(2)129-135)以及在与前列腺癌的治疗有关的激素缺乏的极端情况(Berendsen等人，European Journal ofPharmacology，2001，419(1)47-54)中便是如此。这些患者中的三分之一将持续并且频繁地经历严重程度足以引起显著不适和不便的症状。人们还不清楚这些症状的精确机理，但是通常认为其表示了控制温度调节和血管舒缩活性的正常内环境稳定机理失调(Kronenberg等人，Can.J.Physiol.Pharmacol.，1987，651312-1324)。雌激素治疗(例如雌激素代替疗法)缓解了所说症状的事实确定了这些症状和雌激素不足之间有关联。例如，生命中的绝经阶段与许多其它急性症状有关，所述症状如上所述，并且这些症状通常对雌激素有响应。已经表明雌激素可以刺激去甲肾上腺素(NE)系统(Panek等人，J.Pharmacology & Experimental Therapeutics，1986，236(3)，646-652)、5-羟色胺能(5-HT)系统(McEwen，Recent Progress in Hormone Research，2002，57357-384)和多巴胺系统(Bosse等人，Cellular and Molecular Neurobiology，1996，16199-212.；Datla等人，Neuroreport，2003，1447-50.；DeMarinis等人，Hormone and Metabolic Resarch，1991，2330-4)的活性并提供了下丘脑中保持温度调节中枢正常活性的这些神经递质之间的平衡。在通过脑干/脊髓和肾上腺的自下丘脑到皮肤的下行途径有助于维持正常皮肤温度。通过提高多巴胺传递可以导致温度调节恢复的机制是多方面的。多巴胺与涉及昼夜节律的内环境稳定过程有关(Wisor等人，Joural ofNeuroscience，1987，211787-94)。温度调节是由昼夜节律严格地调节的。多巴胺和去甲肾上腺素在保持昼夜节律中发挥着互相关联的作用。因此，昼夜节律的恢复可能将会恢复正常的温度调节。另外，虽然单胺转运抑制剂是选择性很高的，但是这些转运蛋白对它们的底物是没有选择性的(Eshleman等人，Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics，1999，289877-85；Horn，British Journal of Pharmacology，1973，47332-8.；Raiteri等人，European Journal of Pharmacology，1977，41133-43)。去甲肾上腺素转运蛋白(NET)可以转运多巴胺和去甲肾上腺素并对多巴胺的亲和性高于多巴胺转运蛋白(DAT)(Giros等人，J.Biol. Chem，1994，269，15985-15988)。因而，导致多巴胺的区域特异性升高的多巴胺重摄取抑制剂的应用可以影响肾上腺素能系统的神经传递。因此，应用多巴胺重摄取抑制剂治疗血管舒缩综合征可能通过在保持内环境稳定中直接作用于多巴胺转运蛋白(Gainetdinov等人，Brain Research Brain Research Reviews，1998，26148-53)以及通过去甲肾上腺素转运蛋白介导的间接作用而起作用。由于温度调节多方面的性质，可以发展以血管舒缩不稳定为目标的多种治疗和方法。本专利技术集中在涉及通过使用多巴胺重摄取抑制剂恢复昼夜温度调节或间接地通过调节去甲肾上腺素能系统来恢复降低的多巴胺活性的方法。本专利技术涉及这些和治疗神经系统障碍和病症、特别是包括血管舒缩症状(VMS)、慢性疼痛和夏-德综合征的其它重要用途。专利技术概述本专利技术涉及选择性多巴胺重摄取抑制剂，包括(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环己烷、(-)-1-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环己烷、氯苯咪吲哚、哌甲酯和1-乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪(GBR12909)，以及它们用于治疗神经系统障碍和病症、特别是包括血管舒缩症状(VMS)和慢性疼痛的方法。在一个实施方案中，本专利技术涉及在需要该治疗的个体中治疗至少一种神经系统障碍或病症的方法，其包括的步骤有给所述个体施用包含有效量的至少一种选择性多巴胺重摄取抑制剂的组合物；其中所述的神经系统障碍或病症是血管舒缩症状、慢性疼痛、夏-德综合征或它们的组合。 附图说明可以由下面的详细描述和形成本专利技术一部分的附图来更充分地理解本专利技术。图1表示在卵巢切除术诱导的温度调节功能障碍的遥测术大鼠模型中以1剂量(30mg/kg，皮下注射)施用(-)-1-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环己烷的结果(在实施例2中涉及)。图2表示在卵巢切除术诱导的温度调节功能障碍的遥测术大鼠模型中以1剂量(30mg/kg，皮下注射)施用1-乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪(GBR12909；也称为伐诺司林)的结果(在实施例2中涉及)。图3在施用外消旋的1-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环己烷(比西发定)、(+)-1-本文档来自技高网...

【技术保护点】
在需要该治疗的个体中治疗至少一种神经系统障碍或病症的方法，其包括的步骤有：给所述个体施用包含有效量的至少一种选择性多巴胺重摄取抑制剂的组合物；其中所述的神经系统障碍或病症是血管舒缩症状、慢性疼痛、夏－德综合征或它们的组合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：DC迪谢尔，MA阿布加尔比亚，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]