一种抗实体肿瘤缓释剂制造技术

一种抗实体肿瘤缓释剂，其特点在于抗实体肿瘤缓释剂的有效成分为新生血管抑制剂或新生血管抑制剂与糖皮质激素的组合，其中糖皮质激素与新生血管抑制剂在缓释剂中的重量百分比选自１－１９∶１到１∶１－１９。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种抗实体肿瘤缓释剂，属于药物
更具体而言，是抗实体肿瘤缓释植入剂和注射剂。该抗实体肿瘤缓释剂可有效地抑制或破坏肿瘤的血管并能抑制肿瘤的新生血管；该抗实体肿瘤缓释植入剂还涉及有效降低肿瘤内的张力、间质压力、间质粘性，进而提高其间质液导率，有利于药物进入实体肿瘤以及在肿瘤内的有效扩散。
技术介绍
实体肿瘤由肿瘤细胞和肿瘤间质组成，其中肿瘤间质中的血管不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散，参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503页，2000年(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503)。肿瘤间质中的血管及结缔组织中的纤维蛋白及胶原蛋白等成分与过度增生的肿瘤细胞导致实体肿瘤的间质压力(interstitial pressure)高、间质粘性(interstitialviscosity)大、组织张力系数(tissue tensile modulus)大、间质液导率(hydraulicconductance)低。以上诸因素大大限制了药物进入实体肿瘤以及在肿瘤内的有效扩散，因此构成肿瘤化疗的主要障碍。抗肿瘤药物局部放置能够较好地克服以上缺陷，不仅能够明显提高肿瘤局部的药物浓度，而且可以显著降低全身毒性反应。大量体内外试验已显示出对实体肿瘤的治疗效果，参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页，1998年(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)和孔庆忠等“瘤内放置顺铂治愈大鼠原发脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》64期268-273页(1997年)(Kong Q et al.，JSurg Oncol.1997 Oct；64268-273)。还可参见中国专利(ZL00111093.4；ZL96115937.5；申请号001111264，001111272)及美国专利技术专利(专利号6,376,525B1；5,651,986；5,626,862)。然而，肿瘤间质中的血管对常规化疗药物并不敏感，常导致肿瘤细胞对抗癌药物的耐受性的增强，局部水肿又可引起许多并发症的发生，其结果是治疗失败。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术的不足，提供一种新的药物组合物，更具体而言，是抗实体肿瘤缓释剂。该抗实体肿瘤缓释剂主要为缓释植入剂和缓释注射剂，局部应用可有效地抑制或破坏肿瘤的血管并能抑制肿瘤的新生血管；除能抑制肿瘤生长外，还能增加肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性；该抗实体肿瘤缓释剂还可减轻水肿，有效降低肿瘤内的张力、间质压力、间质粘性，进而提高其间质液导率，有利于药物进入实体肿瘤以及在肿瘤内的有效扩散。本专利技术抗实体肿瘤缓释剂包括抗癌有效成分和药用辅料，抗癌有效成分为血管抑制剂和/或糖皮质激素，血管抑制剂除具有抑制肿瘤细胞生长的作用外，可有效地抑制或破坏肿瘤的血管并能抑制肿瘤的新生血管的形成，进而不仅使肿瘤细胞失去生长所需的支架及营养物质的来源，和糖皮质激素合用或单独应用还可明显促进化疗药物进入肿瘤及在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散。糖皮质激素可有效减轻炎症性水肿，进而明显促进化疗药物进入肿瘤及在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散。药用辅料有数百种以上，具有缓释作用的药用辅料，特别是能将本专利技术中所选的药物在人体或动物体内于一定的时间内缓慢释放并非显而易见，特定的缓释辅料与可缓释药物组合的选择需要经过大量的创造性劳动才能确定。释放过慢不足以获得有效药物浓度，因而不能有效杀肿瘤细胞；若释放过快会造成突释，则容易像常规注射一样引起全省毒性反应。相关数据，特别是动物体内释放特性的数据需要经过体内外大量创造性的实验才能获得，并非经过有限的实验就能确定，具有非显而易见性。血管抑制剂选自下列之一或组合凡德他尼(Vandetinib，ZD6474，Zactima)、替匹法尼(tipifarnib)、西罗莫司(temsirolimus)、来那度胺(lenalidomide)、艾沙替康(exatecan.DX-8951f)。以上血管抑制剂还包括它们的盐，如，但不限于，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶盐、琥珀酸盐及马来酸盐等。上述血管抑制剂以凡德他尼、替匹法尼、西罗莫司、来那度胺和艾沙替康为优选。上述新生血管抑制剂在缓释剂中所占的比例因具体情况而定，可为0.1％-50％，以1％-40％为佳，5％-30％为最佳。当药物中的抗癌有效成分仅为糖皮质激素时，抗癌缓释植入剂主要用于增加其它途径应用的新生血管抑制剂的作用效果，或用于对放疗或其它疗法的增效。当抗癌有效成分仅为新生血管抑制剂时，抗癌缓释剂的应用及增效方式为(1)含新生血管抑制剂的缓释剂局部注射，而糖皮质激素经其他途径应用；(2)局部应用含糖皮质激素的缓释剂，其他途径应用新生血管抑制剂；(3)局部应用含新生血管抑制剂的缓释剂与含糖皮质激素的缓释注射剂；或(4)局部应用含新生血管抑制剂和糖皮质激素的缓释剂。局部应用的抗癌缓释剂还用于对放疗或其它疗法的增效。其他途径指，但，不限于，动脉、静脉、腹腔、皮下、腔内给药。抗癌有效成分新生血管抑制剂和/或糖皮质激素在药物缓释剂中的重量百分比为0.5％-60％，以2％-40％为佳，以5％-30％为最佳。新生血管抑制剂与糖皮质激素的重量比为1-19∶1到1∶1-19，以1-9∶1到1∶1-9为优选。可减轻局部水肿的物质很多，均可用于实现本专利技术的目的。但选用的为糖皮质激素类药物，包括，但不限于，可的松(cortisone)、氢化可的松(hydrocortisone)、醋酸氢化可的松(hydrocortisone acetate)、丁酸氢化可的松(hydrocortisone butyrate)、强的松(Prednisone)、强的松龙(prednisolone)、甲基强的松龙(Methylprednisolone)、去炎松(triamcinolone acetonide，曲安西龙Triamcinolone，氟羟氢化泼尼松，氟羟强的松龙，Fluoxyprednisolone，Triamcortisone)、地塞米松(dexamethasone)、培他米松(Betemethasone)、丁酸氯倍他松(clobetasone butyrate)、丙酸氯倍他索(clobetasolpropionate，氯倍米松，特美肤)、倍氯米松(Beclomethasone，倍氯松，倍氯美松双丙酸酯，氯倍他美松二丙酸酯，Beclomethasone Dipropionate)、曲安奈德(TriamcinoloneAcetonide，曲安缩松，去炎舒松，去炎松-A，确炎舒松-A)、特戊酸氟美松(flumethasone pivalate)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、戊酸脱他米松(betamethasone valerate)、二丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate)、肤轻松(flucinonode)、氯氟舒松(halcinonide，哈西奈本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：孔庆忠，刘玉燕，邹会凤，张红军，张婕，
申请(专利权)人：济南康泉医药科技有限公司，孔庆忠，
类型：发明
国别省市：