一种抗实体肿瘤药物组合物制造技术

一种抗实体肿瘤药物组合物，其特征在于该组合物中的抗癌有效成分为选自拓扑酶抑制剂和／或四嗪类药物的抗癌药物和糖皮质激素的组合，糖皮质激素与抗癌药物的重量比为１－９９∶１到１∶１－９９。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种抗实体肿瘤药物组合物，属于药物
具体而言，本专利技术提供一种含糖皮质激素的缓释注射剂和缓释植入剂。糖皮质激素可有效降低肿瘤内的张力、间质压力、间质粘性，进而提高其间质液导率，减轻局部水肿有利于药物进入实体肿瘤以及在肿瘤内的有效扩散和浓度维持。
技术介绍
传统的化疗不具选择性，难于肿瘤局部形成有效药物浓度或治疗剂量，效果差，毒性大，单纯提高药物或放射剂量又受到全身毒性反应的限制。参见孔等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页，1998年(Kong Q et al.，J SurgOncol.1998 Oct；69(2)76-82)。低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可促进其浸润性生长”，参见梁等“抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及体外浸润能力并伴有基因表达的改变”《国际癌症杂志》111期484-93页，2004年(Liang Y，et al.，Int JCancer.2004；111(4)484-93)。抗肿瘤药物局部放置能够较好地克服以上缺陷，不仅能够明显提高肿瘤局部的药物浓度，而且可以显著降低全身毒性反应。大量体内外试验已显示出对实体肿瘤的治疗效果，参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页，1998年(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)和孔庆忠等“瘤内放置顺铂治愈大鼠原发脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》64期268-273页(1997年)(Kong Q et al.，JSurg Oncol.1997 Oct；64268-273)。还可参见中国专利(ZL00111093.4；ZL96115937.5；申请号001111264，001111272)及美国专利技术专利(专利号6,376,525B1；5,651,986；5,626,862)。然而，实体肿瘤由肿瘤细胞和肿瘤间质组成，其中肿瘤间质中的血管不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散，参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503页，2000年(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503)。肿瘤间质中的血管及结缔组织中的纤维蛋白及胶原蛋白等成分与过度增生的肿瘤细胞导致实体肿瘤的间质压力(interstitial pressure)高、间质粘性(interstitialviscosity)大、组织张力系数(tissue tensile modulus)大、间质液导率(hydraulicconductance)低。以上诸因素大大限制了药物进入实体肿瘤以及在肿瘤内的有效扩散，因此构成肿瘤化疗的主要障碍。不仅如此，肿瘤间质中的血管对常规化疗药物并不敏感，常导致肿瘤细胞对抗癌药物的耐受性的增强，其结果是治疗失败。肿瘤本身及术后局部水肿更常加速药物清除、药物突释和许多并发症的产生。因此，研发一种可有效减轻局部水肿，增强化疗效果的药物制剂和/或方法势在必行。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术的不足，提供一种新的药物组合物，含糖皮质激素和抗癌药物。更具体而言，是抗实体肿瘤的缓释剂，主要为缓释植入剂和缓释注射剂。局部应用可有效地抑制或破坏肿瘤生长外，还能增加肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性；该抗实体肿瘤缓释剂还有效减轻局部水肿、降低肿瘤内的张力、间质压力、间质粘性，进而提高其间质液导率，有利于药物进入实体肿瘤以及在肿瘤内的有效扩散， 减少并发症的产生。除此之外，将糖皮质激素和或抗癌药物制成缓释剂(主要为缓释注射剂和缓释植入剂)不仅能够极大地提高肿瘤局部的药物浓度、降低药物在循环系统中的药物浓度、降低药物对正常组织的毒性，还能够极大方便药物注射、减少手术操作的并发症、降低病人的费用。抗癌药物除能抑制肿瘤生长外，还能增加肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性。以上意外发现构成本专利技术的主要内容。本专利技术抗实体肿瘤缓释剂包括抗癌有效成分和药用辅料，抗癌有效成分选自拓扑酶抑制剂和/或四嗪类药物的抗癌药物和糖皮质激素。本专利技术的复方药物组合物可制成任意制剂形式，如，但不限于，胶囊、缓释剂、颗粒剂、丸剂、片剂、散剂、注射剂、软膏、贴剂、植入剂、缓释剂植入剂、缓释剂注射剂等。其中以缓释剂为优选，以缓释剂植入剂和缓释剂注射剂为最优选。本专利技术针对现有技术的不足，提供一种新的含糖皮质激素和抗癌药物的缓释注射剂。本专利技术糖皮质激素缓释注射剂，由缓释微球和溶媒组成。具体而言，该抗癌缓释注射剂由以下成分组成(A)缓释微球，包括抗癌有效成分0.01-60％缓释辅料40-99.99％助悬剂 0.0-30％以上为重量百分比和(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。溶媒，分为普通溶媒和特殊溶媒。抗癌有效成分为糖皮质激素与拓扑酶抑制剂和/或四嗪类药物的组合糖皮质激素及抗癌成分制成的药物主要经口服或静脉注射等常规途径给药。本专利技术的给药方式为局部缓释给药，在显著增强药物的治疗效果的同时明显降低其全身的毒性作用。目前，药用辅料有数百种以上，就具有抗癌活性的药物和糖皮质激素而言，并非所有缓释辅料均可达到有效释放的缓释效果。具有缓释作用的药用辅料，特别是能将本专利技术中所选的糖皮质激素在人体或动物体内于一定的时间内缓慢释放的药用缓释辅料必须经过大量创造性的实验才能获得，特定的缓释辅料与可被缓释药物的组合的选择需要经过大量的创造性劳动才能确定。释放过慢不足以获得有效药物浓度，因而不能有效杀死肿瘤细胞；若释放过快会造成突释，则容易像常规注射一样引起全身毒性反应。相关数据，特别是动物体内释放特性的数据需要经过体内外大量创造性的实验才能获得，并非经过有限的实验就能确定，具有非显而易见性。可减轻局部水肿的物质很多，均可用于实现本专利技术的目的。但选用的为糖皮质激素类药物，包括，但不限于，可的松(cortisone)、氢化可的松(hydrocortisone)、醋酸氢化可的松(hydrocortisone acetate)、丁酸氢化可的松(hydrocortisone butyrate)、强的松(Prednisone)、强的松龙(prednisolone)、甲基强的松龙(Methylprednisolone)、去炎松(triamcinolone acetonide，曲安西龙Triamcinolone，氟羟氢化泼尼松，氟羟强的松龙，Fluoxyprednisolone，Triamcortisone)、地塞米松(dexamethasone)、培他米松(Betemethasone)、丁酸氯倍他松(clobetasone butyrate)、丙酸氯倍他索(clobetasolpropionate，氯倍米松，特美肤)、倍氯米松(Beclomethasone，倍氯松，倍氯美松双丙酸酯，氯倍他美松二丙酸酯，Beclomethasone Dipropionate)、曲安奈德(TriamcinoloneAcetonide，曲安缩松，去炎舒松，去炎松-A，确炎舒松-A)、特戊酸氟美松(flumethasone pivalate)、糠本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：孔庆忠，刘玉燕，邹会凤，张红军，张婕，
申请(专利权)人：济南康泉医药科技有限公司，孔庆忠，
类型：发明
国别省市：