治疗β淀粉样蛋白相关疾病的治疗性制品制造技术

本发明专利技术涉及治疗淀粉样蛋白β相关疾病，例如阿尔茨海默病的方法和药物组合物。本发明专利技术，例如，包括一种伴随治疗受试者的方法，包括给药有效量的第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂治疗淀粉样蛋白β疾病、神经退行性变或细胞毒性；而所述第二制剂是治疗性药物或营养添加剂。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及某些命名为“第一制剂”的化合物的应用，其代表性例子包括取代的和未取代的链烷磺酸，结合以第二制剂，所述第二制剂对于治疗或预防包括阿尔茨海默病和脑淀粉样蛋白血管病的淀粉样蛋白β疾病具有生物学活性。本专利技术还涉及预防或治疗这些疾病的药物组合物和制备以及使用这些组合物的方法。 本专利技术涉及药物组合物及其应用方法以治疗淀粉样蛋白β疾病。药物组合物包括第一制剂，其通过例如预防或抑制淀粉样蛋白β原纤维形成、神经退行性变或细胞毒性来治疗和预防淀粉样蛋白β疾病。药物组合物还包括是活性药用成分的第二制剂，即第二制剂是治疗性的并且它的功能超过诸如药用载体(赋形剂)、防腐剂、稀释剂，或缓冲剂的非活性成分。第二制剂可以用于治疗或预防淀粉样β疾病或另一种神经疾病。第一和第二制剂可以通过相似或不相关的作用机制发挥它们的生物学作用；或第一和第二制剂的一种或两种可以通过多种作用机制发挥它们的生物学作用。药物组合物也可以包括第三种化合物，或甚至更多种，其中第三种(和第四种等)化合物具有与第二制剂相同的特征。 应当理解，对于每种所述的实施方案，本文描述的药物组合物可在相同的可药用载体或不同的可药用载体上具有第一、第二、第三，或其它的制剂。还应该理解在所述实施方案中可同时或顺序给药第一、第二、第三，和其它的制剂。或者，可同时给药第一种和第二种制剂，而第三种或其它的制剂可在前两种制剂之前或之后给药。 如在短语“第一制剂组合以第二制剂”中的术语“组合”包括第一制剂和第二制剂的共同给药，其例如可溶解或混合于相同的可药用载体中，或先给药第一制剂，随后给药第二制剂，或先给药第二制剂，随后给药第一制剂。因此，本专利技术涉及组合治疗的方法和组合的药物组合物。 短语“伴随性治疗处理”中的术语“伴随性”包括在有第二制剂存在时给药第一制剂。伴随性治疗处理的方法包括第一、第二、第三、或另外的制剂的共同给药。伴随性治疗处理方法也包括在有第二或另外的制剂存在时给药第一或另外的制剂的方法，其中，例如第二或另外的制剂可以在之前进行给药。伴随性治疗处理方法也可为不同的实施者逐步执行。例如，一个实施者可向受试者给药第一制剂，第二个实施者可向受试者给药第二制剂，并且可在相同时间，或几乎相同时间或不同时间执行给药步骤，只要第一制剂(和另外的制剂)在给药后与第二制剂(和另外的制剂)同时存在。实施者和受试者可是相同的实体(例如，人)。 用于本文所述的方法和药物组合物中的制剂的组合可以在治疗所针对的病症或疾病时具有加和的或协同的治疗效应。用于本文所述的方法和药物组合物中的制剂的组合还可以减少与至少一种所述制剂相关联的有害作用，所述有害作用是当单独给药或没有特定药物组合物的其它制剂时发生的。例如，一种制剂的毒性副作用可为组合物中的另一种制剂所减弱，因此容许更高剂量，改善患者顺应性并且提高治疗效果。医生可在使用较低剂量水平时获得以前公认药物的临床效果，因而使不利的副作用减至最低。所述组分的加和或协同效应、好处以及优势可应用于各类治疗剂，结构性或功能性类别，或个别化合物本身。 本文的方法和组合物涉及淀粉样β疾病和病症的治疗。如本文在别处所解释的那样，不同的疾病和病症涉及产生临床上可识别的疾病或病症的几种生物学过程。专利技术人相信通过本文所述的伴随性方法同时靶向多种这些生物学过程增强了个别制剂的治疗效果。例如，与仅使用个别制剂的治疗相比，通过给药胆碱酯酶抑制剂增强由剩余胆碱能神经元分泌的乙酰胆碱的活性，同时通过增强Aβ由脑中清除来预防进一步的神经元损失明显是更理想的。由于本文所列出的治疗剂是独立性的，也是相关的，所以同时作用于一种以上的靶目标是理想的。同时给药两种制剂和作用于不同靶目标可以协同作用以修饰或改善疾病进程或症状。因此，本专利技术的一个具体实施方案是本文所述的药物组合物的伴随性疗法。在另一个实施方案中，本专利技术第一制剂与第二制剂(治疗的)的组合产生增强的治疗模式，例如，比独立地用每种制剂治疗的效果总和更大的模式。 此外，阿尔茨海默病患者经常遭受继发性病症的痛苦，如忧郁、妄想和精神病，或失眠。从便于生产，患者顺从性，和便于给药的观点来看，将阿尔茨海默病患者自我服药的多种药物组合至一种组合药剂中是有利的。由于认知损伤，阿尔茨海默病患者中的患者顺从性非常低，并且因此本专利技术的方法和药物组合物特别有利地应用到这一受试者群体的治疗中，因为这种药物的组合导致忘记服药的可能性较小并且可导致更大的顺从性。本专利技术化合物(即下面讨论的组合物的第一制剂)与其它针对非阿尔茨海默病的其它疾病的缓和药物的组合，是本专利技术另一种有益的应用。 在一个实施方案中，本文公开的药物组合物预防或抑制淀粉样蛋白装配成不可溶性原纤维，该不溶性原纤维在体内沉积于不同的器官，或者它逆转或有助于已经具有沉积物的受试者体内的的沉积作用。在另一个实施方案中，所述化合物也可以预防可溶性、低聚或原纤维形式的淀粉样蛋白结合或附着于细胞表面并导致细胞伤害或毒性。在另一个实施方案中，所述组合物可阻抑淀粉样蛋白诱导的细胞毒性或小胶质细胞激活。在另一实施方案中，所述组合物可阻断淀粉样蛋白诱导的神经毒性。 可以治疗性或预防性地给药本专利技术的药物组合物以治疗与淀粉样蛋白β原纤维形成、聚集或沉积相关联的疾病。利用任何下列机制(该表是示例性的而非限制性的)本专利技术的药物组合物可以作用来改善淀粉样蛋白β相关疾病的病程减慢淀粉样蛋白β原纤维形成或沉积的速率；减轻淀粉样蛋白β沉积的程度；抑制、减少、或预防淀粉样蛋白β原纤维的形成；抑制由淀粉样蛋白β诱导的神经退行性变和细胞毒性；抑制淀粉样蛋白β诱导的炎症；或增强淀粉样蛋白β由脑中清除。 本专利技术涉及治疗淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，其在可药用的载体中包含第一制剂和第二制剂，其中第一制剂预防或抑制淀粉样蛋白β原纤维形成、神经退行性变、或细胞毒性；而第二制剂是治疗性药物或营养添加剂。 类似地，本专利技术包括一种治疗淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，其在可药用的载体中包含第一制剂和第二制剂，其中第一制剂预防或抑制淀粉样蛋白β原纤维形成、神经退行性变、或细胞毒性；而第二制剂是治疗性药物或营养添加剂，从而稳定受试者认知功能或预防、延缓、或停止认知功能的进一步恶化。 在另一个实施方案中，本专利技术是治疗淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，其在可药用的载体中包含第一制剂和第二制剂，其中第一制剂预防或抑制淀粉样蛋白β原纤维形成、神经退行性变、或细胞毒性；而第二制剂是治疗性药物或营养添加剂，从而改善或稳定否则会被淀粉样蛋白β疾病损害的日常生活活动。 在另一个实施方案中，本专利技术是治疗淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，其在可药用的载体中包含第一制剂和第二制剂，其中第一制剂预防或抑制淀粉样蛋白β原纤维形成、神经退行性变、或细胞毒性；而第二制剂是治疗性药物或营养添加剂，从而所述药物组合物抑制成淀粉样蛋白和基膜的糖蛋白或蛋白多糖组分之间的相互作用，由此预防或抑制淀粉样蛋白沉积。 本专利技术的其它方面包括一种治疗淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，其在可药用的载体中包含第一制剂和第二制剂，其中第一制剂预防或抑制淀粉样蛋白β原纤维形成、神经退行性变、或细胞毒性；而第二制剂是治疗性药物或营养添加剂，从而相对于未处理的受试者在所述受试者的CSF中淀粉样蛋白β或tau的浓度改变。 一本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有至少一种下列结构的化合物或化合物的混合物：＊＊＊及其可药用的盐；和第二制剂在制备用于治疗需要所述治疗的受试者中淀粉样蛋白β相关疾病、神经退行性变或细胞毒性的药物中的用途，其中所述第二制剂是ＮＭＤＡ受体拮抗剂。

【技术特征摘要】
US 2003-6-23 60/482214;US 2002-12-24 60/4363791.具有至少一种下列结构的化合物或化合物的混合物及其可药用的盐；和第二制剂在制备用于治疗需要所述治疗的受试者中淀粉样蛋白β相关疾病、神经退行性变或细胞毒性的药物中的用途，其中所述第二制剂是NMDA受体拮抗剂。2.权利要求1的用途，其中所述第二制剂是美金刚。3.权利要求1的用途，其中所述化合物抑制、减弱或预防淀粉样蛋白β原纤维形成。4.权利要求1的用途，其中所述化合物增强淀粉样蛋白β由脑中清除。5.权利要求1的用途，其中所述化合物渗透入脑中。6.权利要求1的用途，其中所述化合物将可溶性淀粉样蛋白β保持于非原纤维形式。7.权利要求1的用途，其中所述淀粉样蛋白β是具有39-43个氨基酸的肽。8.权利要求1的用途，其中所述淀粉样蛋白β相关疾病是至少一种选自轻度认知损伤、轻度至中度认知损伤、血管性痴呆、阿尔茨海默病、散发性(非遗传性)阿尔茨海默病、家族性(遗传性)阿尔茨海默病、脑淀粉样蛋白血管病、遗传性脑出血、老年性痴呆、唐氏综合症、包涵体肌炎和与年龄相关的黄斑退行性变的疾病。9.权利要求1的用途，其中所述第二制剂是阿尔茨海默病的治疗剂或其症状的缓解剂。10.权利要求1的用途，其中所述药物与一种保护免受NMDA激动剂损伤的神经保护剂联合施用。11.权利要求1的用途，其中将所述化合物和所述第二制剂治疗性或预防性地向受试者给药。12.权利要求1的用途，其中将所述化合物和所述第二制剂向受试者口服给药。13.权利要求1的用途，其中将所述化合物和所述第二制剂同时向受试者给药。14.权利要求1的用途，其中当同时存在于受试者中时，所述化合物和所述第二制剂协同作用以减弱、抑制或改善阿尔茨海默病的症状或发病机制。15.权利要求1的用途，其中所述淀粉样蛋白β相关疾病是阿尔茨海默病或与阿尔茨海默病相关联的病症。16.权利要求15的用途，其中所述与阿尔茨海默病相关联的病症是记忆丧失、焦虑或行为功能障碍。17.权利要求1的用途，其中否则被所述淀粉样蛋白β相关疾病损害的日常生活活动得到改善或稳定。18.权利要求1的用途，其中所述化合物或所述第二制剂抑制成淀粉样蛋白和基膜的糖蛋白或蛋白多糖组分之间的相互作用，由此预防或抑制淀粉样蛋白沉积。19.权利要求1的用途，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：F热尔韦斯，F贝利尼，
申请(专利权)人：神经化学国际有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[]