治疗蛋白质聚集疾病的方法技术

本发明专利技术至少在部分上基于对能够防止、抑制或调节蛋白质异常加工、错折叠或聚集的治疗药物的发现。本发明专利技术的治疗药物可防止、抑制或调节包涵体的形成。本发明专利技术的治疗药物还可促进包涵体的清除和／或阻断包涵体的细胞毒性，从而治疗或改善以蛋白质聚集为特征的疾病。结合通常见于蛋白质聚集物的结构基序如β－折叠的化合物是这种化合物的强有力候选化合物，因此合乎需要。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗蛋白质聚集疾病的方法相关申请本申请要求2003年6月23日提交的美国临时专利申请60/480,918、2003年10月17日提交的美国临时申请60/512,017和2004年6月18日提交的美国申请10/＿＿,＿＿的优先权，上述三个申请的标题均为《治疗蛋白质聚集疾病的方法》(Methods for TreatingProtein Aggregation Disorders)。本申请涉及2003年6月23日提交的美国临时专利申请60/480,984、2003年10月17日提交的美国临时专利申请60/512,116和2004年6月18日提交的美国申请10/＿＿,＿＿(档案号NBI-152)，标题为《淀粉样蛋白抑制化合物的药物制剂》(PharmaceuticalFormulations of Amyloid-Inhibiting Compounds)。本申请涉及2003年6月23日提交的美国临时申请60/482,214，2002年12月24日提交的美国临时申请60/436,379，标题为《治疗阿尔茨海默病的组合疗法》(Combination Therapy for the Treatment ofAlzheimer’s Disease)，2003年12月24日提交的美国技术专利申请10/746,138、国际专利申请PCT/CA2003/002011(标记为NBI-154PC)和2004年6月18日提交的美国申请10/＿＿,＿＿，标题均为《用以治疗β-淀粉样蛋白相关疾病的治疗制剂》(Therapeutic Formulations forthe Treatment of Beta-Amyloid Related Diseases)。本申请涉及2003年6月23日提交的美国临时专利申请60/482,058、2003年10月17日提交的美国临时专利申请60/512,135，两申请的标题均为《制备治疗淀粉样变性的化合物的合成方法》(Synthetic Process for Preparing Compounds for Treating Anzyloidosis)，和2004年6月18日提交的美国申请10/＿＿,＿＿(档案号NBI-156)，标题为《改进的候选药物及其制备方法》(Improved PharmaceuticalDrug Candidates and Method for Preparation Thereof)。本申请还涉及2003年6月23日提交的美国临时专利申请60/480,906、2003年10月17日提交的美国临时专利申请60/512,047、2004年6月18日提交的美国申请10/＿＿,＿＿(档案号NBI-162A)、2004年6月18日提交的美国申请10/＿＿,＿＿(档案号NBI-162B)，以上所有申请标题均为《治疗淀粉样蛋白相关疾病的方法和组合物》(Methods and Compositions for Treating Amyloid-Related Diseases)。本申请还涉及2003年10月19日提交的美国临时专利申请系列号60/512,018、美国临时专利申请系列号60/480,928和2004年6月18日提交的美国专利申请10/＿＿,＿＿(档案号NBI-163)，以上所有申请标题均为《治疗淀粉样蛋白和癫痫发生相关疾病的方法和组合物》(Methods and Compositions for Treating Amyloid-andEpileptogenesis-Associated Diseases)。本申请还涉及美国专利申请08/463,548(现美国专利第5,972,328号)《治疗淀粉样变性的方法》(Method for Treating Amyloidosis)。以上这些专利申请的每一个的全部内容通过引用清楚地结合到本文中，无限制地包括说明书、权利要求书和摘要及其任何附图、表格或图片。
技术介绍
蛋白质的生物功能取决于其三维结构，后者在很大程度上由蛋白质的氨基酸序列决定，但也受环境影响。事实上，蛋白质的构象支配着其与其他因素的相互作用，这些因素能参与调节蛋白质的功能。多肽不能通过正确的蛋白质折叠采取和维持其正确的结构，是对细胞功能和生存的主要威胁。因此，已进化出复杂精确的系统，来保护细胞免受错折叠蛋白质的有害影响。防止出现错折叠蛋白质的第一道防线是分子伴侣，其能与从核糖体中出来的新生多肽结合，促进多肽的正确折叠和防止出现有害的相互作用。分子伴侣还协助因应激作用和细胞损伤而受损的蛋白质的再折叠(Netzer和Hartl.1998.Trends Biochem Sci 2368)。尽管如此，还是有很大部分的刚翻译蛋白质不能正确折叠，产生大量有缺陷的多肽(Schubert等，2000.Nature 404770)。这些缺损蛋白质主要通过泛蛋白-蛋白酶体系统——一种识别和降解多余蛋白质的多组分系统来降解。在某些情况下，错折叠的蛋白质会躲过这个质量控制系统。当这些错折叠的蛋白质积聚到足够的量时，它们有聚集的倾向，且能抵抗蛋白酶解作用。不可溶的蛋白质聚集物(或沉淀蛋白质)可沉积于显微镜下可见的包涵体(也称包含体)或蛋白斑中，其特征为通常能指示疾病，并含有疾病特异性蛋白质。当蛋白酶解作用受损时，蛋白酶体和泛蛋白化蛋白质就会积聚，形成有组织的聚集物或聚集体。蛋白质寡聚物和更大的聚集物一旦形成，就会直接削弱重要的细胞功能，从而具有有毒性质(Wojcik和DeMartino.2003.Int J Biochem Cell Biol 35579；Bence等，2001.Science 2921552)。此外，它们在聚集体或包涵体中的积聚会损害通常负责清除这种有害错折叠蛋白质的泛蛋白-蛋白酶体系统(参见Garcia-Mata等，2002.Traffic 3388)。由于分子伴侣和泛蛋白依赖性蛋白酶解系统对于细胞分裂和细胞凋亡之类的基本细胞活动的调节至关重要，对该系统的妨碍会加重由于蛋白质聚集物的积聚而产生的细胞毒性。不过有数据表明，包涵体、聚集体或蛋白斑的存在对见于蛋白质病(proteopathy)的毒性反应不是必要的(Klement等，1998.Cell 9541)。尽管如此，包涵体、聚集体或蛋白斑的存在还是表征复原人类病理的细胞模型和活体小鼠模型的极好细胞标记。这种标记可用作导致形成所述包涵体的有害蛋白质聚集活动的指示物，用以进行筛选。因此，蛋白质折叠异常、寡聚化、聚集或沉积在多种类别的慢性进行性变性疾病的病理生理学中能起到重要的作用。例如，有许多变性疾病的特征就是存在包涵体和蛋白斑。这种疾病的非限制性实例包括以下帕金森氏病(PD)、弥漫性Lewy小体痴呆(DLBD)、多系统萎缩(MSA)、萎缩性肌强直病、齿状核红核苍白球路易体萎缩(DRPLA)、弗里德里希氏共济失调、脆性X染色体综合征、脆性XE智力低下、马-约病、脊髓延髓性肌萎缩(也称肯尼迪病)、脊髓小脑性共济失调、亨廷顿氏病(HD)、具有神经丝抑蛋白包涵体的家族性脑病(FENIZB)、皮克氏病、皮质基底核变性(CBD)、进行性核上麻痹(PSP)、肌萎缩性侧索硬化/帕金森综合征-痴呆综合征、肌萎缩性侧索本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗或者预防对象中的蛋白质聚集疾病的方法，所述方法包括给予所述患有蛋白质聚集疾病的对象有效量的化合物，使得所述对象中的所述蛋白质聚集疾病得到治疗或者预防，其中所述化合物具有下式之一：Ｑ－［－Ｙ↑［－］－Ｘ↑［＋］］↓［ｎ ］其中Ｑ是载体分子；Ｙ是ＳＯ↓［３］↑［－］Ｘ↑［＋］、ＯＳＯ↓［３］↑［－］Ｘ↑［＋］或者ＳＳＯ↓［３］↑［－］Ｘ↑［＋］；Ｘ↑［＋］是阳离子基团，如带正电的原子或者其他部分；合适的载体分子包括碳水化合物、聚合物、肽、肽衍生物、脂 族基团、脂环族基团、杂环基团、芳族基团或者它们的组合；或者＊＊＊其中Ｙ是氨基或者磺酸基，ｎ是１－５的整数，Ｘ是氢或者阳离子基团；或者＊＊＊（Ⅰ－Ａ）其中Ｒ↑［１］是取代的或者未取代的环烷基、芳基、芳基环烷 基、二环或者三环、二环或者三环稠环基团或者取代的或者未取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］烷基；Ｒ↑［２］选自氢、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；Ｙ是ＳＯ↓［３］↑［－］Ｘ↑［＋］、ＯＳＯ↓［３］↑［－］Ｘ↑［＋］或者ＳＳＯ↓［３］↑［－］Ｘ↑［＋］；Ｘ↑［＋］是氢、阳离子基团或者成酯基团（即前药中的成酯基团，在本文它处有描述）；Ｌ↑［１］和Ｌ↑［２］各自独立是取代的或者未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基或者不存在，或者是所述化合物的药物可接受的盐，条件是当Ｒ↑［１］是烷基时，Ｌ↑［１］不存在；或者＊＊＊（Ⅱ－Ａ）其中Ｒ↑［１］是取代的或者未取代的环、二环、三环或者苯并杂环基团或者取代的或者未取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］烷基；Ｒ ↑［２］是氢、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基，或者与Ｒ↑［１］连接形成杂环；Ｙ是ＳＯ↓［３］↑［－］Ｘ↑［＋］、ＯＳＯ↓［３］↑［－］Ｘ↑［＋］或者ＳＳＯ↓［３］↑［－］Ｘ↑［＋］；Ｘ↑［＋］是氢、阳离子基团或者成酯部分；ｍ是０或者１；ｎ是１、２、３或者４；Ｌ是取代的或者未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基或者不存在，条件是当Ｒ↑［１］是烷基时，Ｌ↑［１］不存在；或者＊＊＊（Ⅲ－Ａ）其中Ａ是 氮或者氧；Ｒ↑［１１］是氢、成盐阳离子、成酯基团、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｘ］－Ｑ，或者当Ａ是氮时，Ａ和Ｒ↑［１１］一起可以是天...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-6-23 60/480,918;US 2003-10-17 60/512,017;U1.一种治疗或者预防对象中的蛋白质聚集疾病的方法，所述方法包括给予所述患有蛋白质聚集疾病的对象有效量的化合物，使得所述对象中的所述蛋白质聚集疾病得到治疗或者预防，其中所述化合物具有下式之一Q-[-Y--X+]n其中Q是载体分子；Y是SO3-X+、OSO3-X+或者SSO3-X+；X+是阳离子基团，如带正电的原子或者其他部分；合适的载体分子包括碳水化合物、聚合物、肽、肽衍生物、脂族基团、脂环族基团、杂环基团、芳族基团或者它们的组合；或者 其中Y是氨基或者磺酸基，n是1-5的整数，X是氢或者阳离子基团；或者 其中R1是取代的或者未取代的环烷基、芳基、芳基环烷基、二环或者三环、二环或者三环稠环基团或者取代的或者未取代的C2-C10烷基；R2选自氢、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；Y是SO3-X+、OSO3-X+或者SSO3-X+；X+是氢、阳离子基团或者成酯基团(即前药中的成酯基团，在本文它处有描述)；L1和L2各自独立是取代的或者未取代的C1-C5烷基或者不存在，或者是所述化合物的药物可接受的盐，条件是当R1是烷基时，L1不存在；或者 其中R1是取代的或者未取代的环、二环、三环或者苯并杂环基团或者取代的或者未取代的C2-C10烷基；R2是氢、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基，或者与R1连接形成杂环；Y是SO3-X+、OSO3-X+或者SSO3-X+；X+是氢、阳离子基团或者成酯部分；m是0或者1；n是1、2、3或者4；L是取代的或者未取代的C1-C3烷基或者不存在，条件是当R1是烷基时，L1不存在；或者 其中A是氮或者氧；R11是氢、成盐阳离子、成酯基团、-(CH2)x-Q，或者当A是氮时，A和R11一起可以是天然或者非天然氨基酸残基或者其盐或酯；Q是氢、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基或者苯并咪唑基；x是0、1、2、3或者4；n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10；R3、R3a、R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7和R7a各自独立是氢、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氰基、卤素、氨基、四唑基，或者邻近环原子上的两个R基团与环原子一起形成双键，条件是R3、R3a、R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7和R7a之一是式IIIa-A所示部分 其中m是0、1、2、3或者4；R8、R9、R10、R11和R12独立选自氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、氰基、噻唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；及所述化合物的药物可接受盐和酯，条件是所述化合物不是3-(4-苯基-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基)-1-丙磺酸；或者 其中A是氮或者氧；R11是氢、成盐阳离子、成酯基团、-(CH2)x-Q，或者当A是氮时，A和R11一起可以是天然或者非天然氨基酸残基或者其盐或酯；Q是氢、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基或者苯并咪唑基；x是0、1、2、3或者4；n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10；R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7和R7a各自独立是氢、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氰基、卤素、氨基、四唑基，R4和R5与它们连接的环原子一起形成双键，或者R6和R7与它们连接的环原子一起形成双键；m是0、1、2、3或者4；R8、R9、R10、R11和R12独立选自氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、氰基、噻唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；或者 其中A是氮或者氧；R11是氢、成盐阳离子、成酯基团、-(CH2)x-Q，或者当A是氮时，A和R11一起可以是天然或者非天然氨基酸残基或者其盐或酯；Q是氢、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基或者苯并咪唑基；x是0、1、2、3或者4；n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10；aa是天然或者非天然氨基酸残基；m是0、1、2或者3；R14是氢或者保护基；R15是氢、烷基或者芳基；或者 其中n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10；A是氧或者氮；R11是氢、成盐阳离子、成酯基团、-(CH2)x-Q，或者当A是氮时，A和R11一起可以是天然或者非天然氨基酸残基或者其盐或酯；Q是氢、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基或者苯并咪唑基；x是0、1、2、3或者4；R19是氢、烷基或者芳基；Y1是氧、硫或者氮；Y2是碳、氮或者氧；R20是氢、烷基、氨基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基或者苯并咪唑基；R21是氢、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基，或者如果Y2是氧，则R21不存在；R22是氢、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基；或者如果Y1是氮，则R22是氢、羟基、烷氧基或者芳氧基；或者如果Y1是氧或者硫，则R22不存在；或者如果Y1是氮，则R22和R21可连接在一起形成环状部分；或者 其中n是2、3或者4；A是氧或者氮；R11是氢、成盐阳离子、成酯基团、-(CH2)x-Q，或者当A是氮时，A和R11一起可以是天然或者非天然氨基酸残基或者其盐或酯；Q是氢、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基或者苯并咪唑基；x是0、1、2、3或者4；G是直接键或者是氧、氮或者硫；z是0、1、2、3、4或者5；m是0或者1；R24选自氢、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、芳酰基、烷基羰基、氨基烷基羰基、环烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；每个R25独立选自氢、卤素、氰基、羟基、烷氧基、巯基、氨基、硝基、烷基、芳基、碳环基或者杂环基；且其中所述蛋白质聚集疾病不是淀粉样蛋白病。2.一种治疗或者预防对象中的蛋白质聚集疾病的方法，所述方法包括给予所述患有蛋白质聚集疾病的对象有效量的化合物，使得所述对象中的所述蛋白质聚集疾病得到治疗或者预防，其中所述化合物具有下式之一 其中X是氧或者氮；Z是C＝O、S(O)2或者P(O)OR7；m和n各自独立是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10；R1和R7各自独立是氢、金属离子、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、与X一起形成天然或者非天然氨基酸残基的部分、或者-(CH2)p-Y；Y是氢或者选自噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基的杂环部分；p是0、1、2、3或者4；R2是氢、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基或者烷氧基羰基；R3是氢、氨基、氰基、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、取代的或者未取代的芳基、杂芳基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基或者苯并咪唑基；或者 其中每个R4独立选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、烷基、芳基、碳环基或者杂环基；J是不存在、氧、氮、硫或者二价键合部分，包括但不限于低级亚烷基、亚烷基氧基、亚烷基氨基、亚烷基硫基、亚烷基氧基烷基、亚烷基氨基烷基、亚烷基硫基烷基、烯基、烯基氧基、烯基氨基或者烯基硫基；q是1、2、3、4或者5；或者 或者 其中X是氧或者氮；m和n各自独立是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10；q是1、2、3、4或者5；R1是氢、金属离子、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、或者与X一起形成天然或者非天然氨基酸残基的部分、或者-(CH2)p-Y；Y是氢或者选自噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基的杂环部分；p是0、1、2、3或者4；R2是氢、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基或者烷氧基羰基；R5选自氢、卤素、氨基、硝基、羟基、羰基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、酰基、烷基氨基、酰基氨基；q是选自1-5的整数；J是不存在、氧、氮、硫或者二价键合部分，包括但不限于低级亚烷基、亚烷基氧基、亚烷基氨基、亚烷基硫基、亚烷基氧基烷基、亚烷基氨基烷基、亚烷基硫基烷基、烯基、烯基氧基、烯基氨基或者烯基硫基；或者 其中R6是取代的或者未取代的杂环部分；其中剩余的取代基定义同上；且其中所述蛋白质聚集疾病不是淀粉样蛋白病。3.一种治疗或者预防对象中的蛋白质聚集疾病的方法，所述方法包括给予所述患有蛋白质聚集疾病的对象有效量的化合物，使得所述对象中的所述蛋白质聚集疾病得到治疗或者预防，其中所述化合物具有下式之一 其中R1和R2各自独立是氢原子或者取代的或者未取代的脂族基团或者芳基；Z和Q各自独立是羰基(C＝O)、硫代羰基(C＝S)、磺酰基(SO2)或者亚砜(S＝O)基团；k和m是0或者1，条件是当k是1时，R1不是氢原子，当m是1时，R2不是氢原子；T是连接基团(如亚烷基)，Y是式SO3-X+、OSO3-X+或者SSO3-X+的基因；其中X+是阳离子基团；或者其中R1是烷基、烯基或者单环芳族基团，其中所述烷基可被羟基取代；R2是烷基、烯基、羟基烷基、单环芳族基团或者氢原子，或者R1和R2与它们连接的氮一起形成为稠环结构的杂环基；k和m是0，p和s是1；T是亚烷基；Y是SO3X，X是阳离子基团；或者其中R1是烷基、烯基或者芳族基团；R2是氢原子、烷基或者芳族基团，或者R1和R2一起形成为稠环结构的杂环基；Z和Q各自独立是羰基(C＝O)、硫代羰基(C＝S)、磺酰基(SO2)或者亚砜(S＝O)基团；k是1，m是0或者1，条件是当k是1时，R1不是氢原子，当m是1时，R2不是氢原子；p和s各自是1；T是亚烷基；Y是SO3X，X是阳离子基团；或者其中R1和R2是烷基、烯基或者单环芳族基团，或者R1和R2与它们连接的氮一起形成为稠环结构的杂环基；k和m是0，p和s是1；T是亚烷基；Y是SO3X，X是阳离子基团；或者其中R1是烷基、烯基或者单环芳族基团，其中所述烷基可被羟基取代；R2是烷基、烯基、单环芳族基团或者氢原子，其中所述烷基可被羟基取代；或者R1和R2与它们连接的氮一起形成为稠环结构的杂环基；k和m是0，p和s是1；T是亚烷基；Y是SO3X，X是阳离...

【专利技术属性】
技术研发人员：P特伦布莱，R麦克劳克林，
申请(专利权)人：神经化学国际有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]