本发明专利技术公开了一种水相中二芳基醚的合成方法，其特征在于使用以芳基卤代物等芳基取代物和酚为原料，以水作为溶剂，采用微波辅助加热，以碱金属或碱土金属的碳酸盐、氟化物、硼酸盐及氢氧化物为碱，在过渡金属催化或无过渡金属催化条件下，使用或不使用配体，使用或不使用表面活性剂的Ｃ－Ｏ偶联反应。本发明专利技术提供的二芳基醚的合成方法具有操作简单、反应时间短、产物简单易于分离及环境友好等特点。尤其是以水作为反应溶剂，采用微波辅助的加热方式，与文献中报道的同类型反应相比，有效地缩短了反应时间、改善了反应的环境友好性，更加顺应于绿色化学发展的要求，在天然产物、药物及农药的高通量制备方面可能具有广阔的应用前景。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种二芳基醚的合成方法，尤其是一种以水作为溶剂，用微波辅助加热条件下芳基卤代物等芳基取代物与酚合成二芳基醚的方法。
技术介绍
二芳基醚是一类很重要的化合物，广泛存在于具有生理活性的天然和非天然产物中。一些二芳基醚具有很好的生物活性甚至已经用作临床药物，比如影响血液凝结的perrottetines，riccardin B，marchantin quinine；the antiviral cyclic peptide K-13；the glycopeptide(糖肽)antibiotics Vancomycin(万古霉素)，Teicoplanin，Complestatin。近年来，二芳基醚在农药研究中特别是在新农药创制方面也得到了广泛的应用，在农药分子中引入二芳醚结构可以显著改善农药的理化性质和生物活性，可以提高农药的光稳定性；降低农药对哺乳类动物的毒性；可以拓宽农药的生物活性谱。因而，对C-O键形成反应的研究受到了人们的广泛重视。酚与卤代苯交叉偶联的Ullmann二芳基醚的合成方法发现至今已有很长时间的历史(Angew.Chem.Int.Ed.2003，42，5400及相关引文)。这一反应通常是在高温(150-250℃)，催化量或等当量的铜粉作为催化剂的条件下进行的，存在反应时间长，反应的后续处理困难，反应产物复杂及反应产率不高等弊端。二十世纪七十年代，Pd和Ni催化的交叉偶联反应被发现，九十年代，Buchwald和Hartwig等发展了Pd和Ni催化的芳基卤和酚类的醚化反应((a)Palucki，M.；Wolfe，J.P.；Buchwald，S.L.J.Am.Chem.Soc.1997，119，3395；(b)Mann，G.；Hartwig，J.F.J.Org.Chem.1997，62，5413)。采用Pd和Ni催化的C-O交叉偶联反应较传统的Ullmann反应具有条件相对温和，反应相对简单等优点，但也存在需使用高沸点有机溶剂，毒性较大，价格较高，以及对不稳定而且剧毒的有机膦配体的依赖性等缺点，因而仍然不是合成二芳基醚类化合物的最佳选择。因此，近年来，Cu催化的Ullmann反应又得到了很大的发展。A.W.Thomas和S.V.Ley的一篇综述中(Angew.Chem.Int.Ed.2003，42，5400)介绍了铜催化作用下的二芳基醚的形成方法。通过加入合适的配体，使用催化量的Cu盐，使Ullmann反应可以在比较温和的条件下进行。然而，无论采用何种金属催化剂，这些文献中所报道的二芳基醚的合成通常是在纯的酚类或有机溶剂(如二氧六环，DMF，DMA，NMP，DMSO，甲苯，乙腈等)中进行。有机溶剂对于环境的不良反应，特别是非质子极性溶剂对于反应后处理的困难及有些反应过程需要惰性气体保护(CN1462735A)等问题一直没有能很好的解决，另一方面，反应需时较长也严重阻碍了目前药物和农药研发过程中高通量生物活性筛选的应用。因此，专利技术一种快速、环境友好的反应过程是当前该类反应的客观要求，必将有很好的应用前景。美国专利US4620046和欧洲专利EP1013635中先后报道了水介质中的二芳基醚的合成方法，但仍需加入大量的有机溶剂。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服上述C-O偶联反应方法中存在的缺点，提供一种简便、快速、副反应少、环境友好、过程经济的二芳基醚的合成方法。为达到上述目的，本专利技术采取了以下的技术方案本专利技术是一种水相中二芳基醚的合成方法。其特征在于以芳基卤代物等芳基取代物和酚为原料，以水作为溶剂，采用微波辅助加热，以碱金属或碱土金属的碳酸盐、氟化物、硼酸盐及氢氧化物为碱，在过渡金属催化或无过渡金属催化条件下，使用或不使用配体，使用或不使用表面活性剂的C-O偶联反应。本专利技术中所涉及到的反应可以采用以下公式来表示 其中X-可以是溴、碘或者氯或是相应的磺酸酯类。R代表卤代芳环上2-，3-，4-位的取代基，或代表芳环上的二取代或多取代基，可以是H、-NO2、-CN、乙酰基、烷基、烷氧基等但不仅仅局限于这些取代基。R’代表酚环上2-，3-，4-位的取代基，或代表芳环上的二取代或多取代基，可以是H、烷基、烷氧基、卤素等但不仅仅局限于这些取代基。本专利技术的具体反应过程是将催化剂、配体、芳基卤代物等芳基取代物、酚、碱、表面活性剂及水依次加入微波反应管中，搅拌下微波加热至110-230℃反应10-120min，反应结束后，分离所期望的物质并纯化，得产物二芳基醚。其中催化剂可以采用过渡金属催化或者无催化条件，配体可以使用或不使用，表面活性剂也可以使用或不使用。本专利技术所述的方法，特征在于(1)以水为反应溶剂，具有很好的环境适应性；(2)采用微波辅助加热，反应温度为110-230℃，优选为160-190℃；反应时间为10-120分钟，优选为20-90分钟；(3)反应物芳基卤代物或其他芳基取代物和酚均可以是取代的或非取代的；芳基卤代物或其他芳基取代物与酚的摩尔比为1∶1.1至1∶3； (4)可使用铜、钴、铁、钯、锌、镍的盐及配合物做催化剂，或不使用任何催化剂；催化剂与底物芳基卤代物或其他芳基取代物的摩尔比优选为1∶20至1∶3。(5)所用的碱可以是碱金属或碱土金属的碳酸盐、氟化物、硼酸盐及氢氧化物或在水中能转化为相应化合物的化合物；碱与底物芳基卤代物或其他芳基取代物的摩尔比优选为1∶1至3∶1。(6)可使用相应的含磷、含氮配体如三苯基膦，乙二胺，甲基乙二胺，四甲基乙二胺等或不使用配体；所用配体与催化剂的摩尔优选比为1∶1至3∶1。(7)可使用表面活性剂如季胺盐类、十二烷基磺酸盐类、PEG类但不仅仅局限于这些表面活性剂或不使用表面活性剂；表面活性剂与底物芳基卤代物或其他芳基取代物的摩尔比优选为1∶20至1∶1。本专利技术提供的二芳基醚的合成方法具有操作简单、反应时间短、产物简单易于分离及环境友好等特点。尤其是以水作为反应溶剂，采用微波辅助的加热方式，与文献中报道的同类型反应相比，有效的缩短了反应时间、改善了反应的环境友好性，更加顺应于绿色化学发展的要求，在天然产物、药物及农药的高通量制备方面可能具有广阔的应用前景。具体实施例方式下面结合实施例对本
技术实现思路
做进一步说明。实施例14-硝基苯基苯醚的合成将101mg(0.5mmol)4-硝基溴苯，56.4mg(0.6mmol)苯酚，104mg(0.75mmol)K2CO3，32mg(0.1mmol)TBAB，1.5ml H2O加入8ml微波反应管中，100W，110℃条件下反应10min。反应停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥后，过滤，滤液减压蒸馏，经硅胶柱柱层析分离提纯，得4-硝基苯基苯醚82mg，收率70％。产物1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.00(m，2H)，7.08(2，2H)，7.24(t，J＝7.8Hz，1H)，7.42(t，J＝7.8Hz，2H)，8.18(m，2H)。实施例24-硝基苯基-4’-氯苯醚的合成将101mg(0.5mmol)4-硝基溴苯，128mg(1mmol)对氯苯酚，11mg(0.05mmol)CoAc2·4H2O，26.2mg(0.1mmol)PPh3，104mg(0.75mmol)K2CO3，本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种二芳基醚的合成方法，包括使下式（Ⅰ）表示的芳基取代物 ＊＊＊ Ⅰ 式中，Ｘ－可以是溴、碘或者氯或是相应的磺酸酯类；Ｒ代表卤代芳环上２－，３－，４－位的取代基，或代表芳环上的二取代或多取代基，可以是Ｈ、－ＮＯ↓［２］、－ＣＮ、乙酰基、烷基、烷氧基等但不仅仅局限于这些取代基；与酚为原料在碱性条件下反应合成二芳基醚，其特征在于：反应以水作为溶剂，并在微波辅助加热条件下进行。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：万一千，朱新海，王金龙，陈功，马彦，宋化灿，许遵乐，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]
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