本发明专利技术提供一种（Ｓ）－Ｎ－乙基－Ｎ－甲基－３－［１－（二甲氨基）乙基］－氨基甲酸苯酯（Ⅰ）及其酒石酸盐（Ⅱ）的制备方法，包括如下步骤：由化合物（Ⅲ）或其盐与光气、双光气或三光气反应得到化合物（Ⅳ），所得化合物（Ⅳ）不经纯化和Ｎ－甲基－Ｎ－乙基胺反应制得化合物（Ⅰ），化合物（Ⅰ）和Ｌ－（＋）－酒石酸（Ⅴ）反应得到酒石酸盐（Ⅱ）。本发明专利技术所述合成工艺选择合理，无需进行复杂的拆分和纯化，原料来源方便，操作简单，产物的化学收率高、光学纯度高，是一种经济的制备化合物（Ⅰ）及其酒石酸盐（Ⅱ）的方法。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及(S)-N-乙基-N-甲基-3--氨基甲酸苯酯(1)及其酒石酸盐(II)的一种新合成方法。
技术介绍
阿尔茨海默氏病(简称AD)是一种由于脑神经细胞死亡而造成的神经性疾病，其症状表现主要是病人记忆和认知能力不同程度丧失，行为活动发生障碍。卡巴拉汀(Rivastigmine，化学名(S)-N-乙基-N-甲基-3--氨基甲酸苯酯)(I)，及其酒石酸盐(II)具有如下结构式 卡巴拉汀酒石酸盐(II)是一种用于缓解AD病情发展的有效药物，其作用机理是抑制人脑中的乙酰胆碱酯酶，提高中枢神经介质乙酰胆碱的含量，适用于轻度至中度患者的治疗，可有效改善患者记忆，副作用较少。卡巴拉汀(I)的制备方法如下所述，但是到目前为止无法获得令人满意的结果。美国专利US 5602176公开了一种方法，是先制备消旋的卡巴拉汀，再与O，O’-二对甲苯甲酰基酒石酸单水合物成盐，结晶得到光学纯的(S)-卡巴拉汀。世界专利WO 2004037771公开了采用间甲氧基苯乙酮为起始原料通过多步反应制备得到消旋的3-(1-(N，N-二甲基胺基)乙基)-苯酚，再经拆分纯化得到光学纯的3-(1-(S)-(N，N-二甲基胺基)乙基)-苯酚，然后再与N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯反应制备得到(S)-卡巴拉汀。英国专利GB 2409453公开了采用间羟基苯乙酮为起始原料先与N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯反应，然后转化为消旋得卡巴拉汀，再通过拆分制得光学纯的(S)-卡巴拉汀。这些拆分方法意味者至少浪费掉50％的(R)-异构体，从而使得该方法的总收率低，成本较高。
技术实现思路
为了克服现有技术的缺陷，本专利技术提供一种新的制备(S)-N-乙基-N-甲基-3--氨基甲酸苯酯(I)及其酒石酸盐(II)的方法，该方法采用化合物(III)或其盐与光气、双光气或三光气在碱性物质作用下得到化合物(IV)，化合物(IV)不经纯化直接与N-甲基-N-乙基胺反应制备化合物(I)，化合物(I)与L-(+)-酒石酸(V)在反应制备其酒石酸盐(II)，具体反应如下， 反应中所采用的碱性物质举例如下无机碱类(如碳酸钠、碳酸钾、氨基钠、氢化钠、氢化钾)；碱金属醇化合物(如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾)；有机碱类(如三乙胺、吡啶、喹啉、二异丙基乙基胺)。反应所采用的溶剂为惰性溶剂，举例如下如醚(如四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二恶烷)；芳香烃类(如苯、甲苯、二甲苯)；卤代烃(如二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷)。反应的温度控制在0℃到溶剂沸点的温度。制备化合物(I)时采用任意惰性溶剂，低级醇类(如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇)；醚类(如四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二恶烷)；芳香烃类(如苯、甲苯、二甲苯)；卤代烃类(如二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷)；二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺；酮等。化合物(IV)和N-甲基-N-乙基胺反应最好加入碱性物质，以利于反应的进行，可加入的碱性物质举例如下无机碱类(如碳酸钠、碳酸钾、氨基钠、氢化钠)；碱金属醇化合物类(如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾)；有机碱类(如三乙胺、吡啶、喹啉、二异丙基乙基胺)。反应溶剂采用任意惰性溶剂如醚(如四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二恶烷)；芳香烃类(如苯、甲苯、二甲苯)；卤代烃(如二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷)；二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺；丙酮等。化合物(I)与L-(+)-酒石酸(V)根据常规的方法制备化合物(II)。本专利技术中化合物(III)或其盐采用如下反应得到，方法一化合物(3)可以采用众所周知的方法在氨基上引入双甲基，其中包括甲醛/甲酸、硫酸二甲酯体系。 化合物(4)在苯环3号位选择性引入硝基，可采用的硝化条件为硝酸/硫酸体系，为了选择性地在苯环3号位引入硝基，控制反应中所加入的硝化试剂的用量和反应所采用的温度，反应的温度不超过50℃，优选的不超过40℃，不同的反应体系、不同的硝化试剂的用量，所控制的最高温度有所不同。化合物(5)中的硝基，可采用常规还原方法，包括催化氢化和化学还原。化合物(6)的重氮化反应，水解可采用常规的方法进行，制得化合物(III)，化合物(III)可根据需要转化为碱盐或者酸盐。方法二 其中R为乙酰基、丙酰基、苯甲酰基或者苯乙酰基。化合物(3)可以采用众所周知的方法在氨基上引入双甲基，其中包括甲醛/甲酸、硫酸二甲酯体系。化合物(4)在苯环3号位选择性的引入酰基，可以采用的酰化条件为路易斯酸或质子酸存在下的乙酰氯、丙酰氯、苯甲酰氯、苯乙酰氯体系，优选的为乙酰氯、苯甲酰氯、苯乙酰氯体系；为了控制反应在苯环上选择性的引入酰基，酰化反应中所使用的酰化试剂的用量控制在1摩尔量的化合物(4)采用1.1-10.0摩尔量的酰化试剂量，优选的1.1-2.0摩尔量。化合物(7)与Baeyer-Villager氧化剂在常规Baeyer-Villager氧化反应体系中反应制备化合物(8)，包括间氯过氧苯甲酸、三氟过氧乙酸体系。化合物(8)在碱性条件下水解或者醇解制得化合物(III)或其盐，化合物(III)可根据需要转化为碱盐或者酸盐。上述方法一到方法二中，化合物(3)可先进行硝基或酰基的取代反应，所得到的化合物再与常规的氨甲基化试剂进行反应，其中酰基可为乙酰基、丙酰基、苯甲酰基或者苯乙酰基，所得到的产物进行后续的反应。方法三 化合物(3)可以采用众所周知的方法在氨基上引入双甲基，其中包括甲醛/甲酸、硫酸二甲酯体系。化合物(4)在苯环3号位引入磺酸基，可以采用的磺化试剂为硫酸体系或者氯磺酸体系。为了控制反应在苯环上选择性的引入磺酸基，可以控制反应中所加入的磺化试剂的用量和反应的温度。化合物(9)采用在强碱作用下熔融制得化合物(III)，反应所采用的强碱可为氢氧化钠和/或者氢氧化钾。化合物(III)可根据需要转化为碱盐或者酸盐。方法四 化合物(3)在苯环3号位引入磺酸基，可以采用的磺化试剂为硫酸体系或者氯磺酸体系。为了控制反应在苯环上选择性的引入磺酸基，控制反应的磺化试剂的用量和反应的温度。化合物(11)在强碱作用下熔融制得化合物(12)，反应所采用的强碱可为氢氧化钠和/或者氢氧化钾。化合物(12)中的氨基，可以采用众所周知的方法在氨基上引入双甲基得到化合物(III)，包括甲醛/甲酸体系。化合物(III)可根据需要转化为碱盐或者酸盐。本专利技术合成工艺选择合理，无需进行复杂的拆分纯化，原料来源方便，操作简单，便于获得化学收率高，光学纯度高，是一种经济的制备化合物(I)及其酒石酸盐(II)的方法。具体实施例下面结合实施例进一步阐明本专利技术的内容，这些实施例并非是对本专利技术范围或精神的限制。实施例一3-(1-(S)-(N，N-二甲基胺基)乙基)-苯基氯甲酸酯的制备将三光气(15.9g，53.5mmol)溶于400ml四氢呋喃中，在冰盐浴冷却下加入3-(1-(S)-(N，N-二甲基胺基)乙基)-苯酚钠(25g，133.7mmol)，0℃搅拌20分钟，然后加热至55-60℃反应四小时，用氮气吹走剩余光气，过滤掉氯化钠，浓缩得油状液体(30g)。不经提纯，直接进入下一步反应。实施例二卡巴拉汀的制备冰水浴冷却下，将实施例一中所得的油状液体(30g)溶于200ml无水乙醚，将此溶液滴加至三乙胺(18.7mL)、甲基乙基胺(7.9g，133.7mmol)本文档来自技高网...
【技术保护点】
（Ｓ）－Ｎ－乙基－Ｎ－甲基－３－［１－（二甲氨基）乙基］－氨基甲酸苯酯＊＊＊（Ⅰ）的制备方法，该方法采用结构式为＊＊＊（Ⅲ）的化合物或其盐与光气、双光气或者三光气在碱性物质作用下反应得到化合物＊＊＊（Ⅳ），化合物（Ⅳ）不经纯化直接与Ｎ－甲基－Ｎ－乙基胺反应制备化合物（Ⅰ）。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：马大为，潘强彪，潘嵩，
申请(专利权)人：上海奥博生物医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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