一种治疗实体肿瘤的依立替康缓释植入剂制造技术

依立替康缓释植入剂，含抗癌有效量的依立替康、缓释辅料和一定量的缓释调节剂。实体肿瘤包括胰腺癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、脑瘤、卵巢癌、前列腺癌、食道癌、淋巴瘤、骨肉瘤、结直肠癌。缓释辅料主要为聚（Ｌ－丙交酯－ｃｏ－磷酸乙酯）、聚（Ｌ－丙交酯－ｃｏ－磷酸丙酯）、乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、聚苯丙生中的一种或其组合，在其降解吸收的过程中能将依立替康缓慢平稳释放于肿瘤局部，因此在明显降低其全身毒性反应的同时还可于肿瘤局部维持有效药物浓度。肿瘤局部放置该抗缓释植入剂不仅能够降低依立替康的全身毒性反应，同时还能选择性地提高肿瘤局部的药物浓度，增强化疗药物及放射治疗等非手术疗法的治疗效果。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种治疗实体肿瘤的依立替康缓释植入剂，属于药物
(二)
技术介绍
近年的研究表明，肿瘤化疗失败的关键原因在于现有方法未能在肿瘤部位获得有效药物 浓度。低剂量药物接触不仅不能杀伤肿瘤，而且容易导致耐受性的产生。单纯提高给药浓度 又受到全身毒性的限制。因此，选择性的提高局部药物浓度已经成为当前研究的热点。盐酸伊立替康(开普拓，Irinotecan Hydrochloride, CPT-11)是半合成喜树碱的衍生 物，能特异性抑制DNA拓扑异构酶I。伊立替康可诱导单链DNA损伤，从而阻断DNA复制叉，由 此产生细胞毒性。在体内实验中，伊立替康对鼠肿瘤模型显示了广谱的抗瘤活性(PP03胰导 管腺癌，MA -16/(]乳腺癌，C38和C51结肠腺癌)。除此之外，伊立替康对人异种移植肿瘤( C003胰导管腺癌，MA-16/C乳腺癌，C38和C51结肠腺癌，Co-4结肠腺癌，MX-1乳腺癌， St-15和SC-6胃腺癌)以及表达P-糖蛋白MDR的肿瘤(长春新碱和阿霉素耐药的P3.88白血病 )也有抗瘤活性。伊立替康在大多数组织中被羧酸酯酶代谢为SN-38，而后者作用于提纯的拓扑异构酶I的 活性比伊立替康更强，且对几种鼠和人肿瘤细胞系的细胞毒性也强于伊立替康。研究表明， SN-38或伊立替康的细胞毒性是时间依赖性的，并特异性作用于S期。体外实验中，伊立替康 和SN-38的血浆蛋白结合率分别约为65。/。和95。/。。严重的骨髓抑制极大地限制了其临床效果的 发挥。最新的研究表明依立替康对多种肿瘤有治疗作用，特别是局部应用对许多实体肿瘤表现 出常规疗法难以实现的优越性，见中国专利(ZL200410035927. 5， ZL 200510042430.0)。 然而现有的方法所制成的缓释制剂释药较快且不稳定，以而不能很好的发挥其临床效果。(三)
技术实现思路
本专利技术针对现有技术的不足，提供一种新的缓释植入剂，用于治疗实体肿瘤，不仅效果 明显，其全身毒性明显减轻。本专利技术基于现有技术的不足，本专利技术通过大量创造性劳动，用新的缓释辅料和组成配比 制成新的缓释制剂，释药缓慢且平稳，从而更好地发挥依立替康的临床效果。本专利技术治疗实体肿瘤的缓释植入剂，其特征在于该缓释植入剂含抗癌有效量的依立替康、缓释辅料和一定量的缓释调节剂，其中各组成成分的重量比为(1) 依立替康 0. 1%-40%(2) 缓释辅料 60%-99%(3) 缓释调节剂 0-15%本专利技术的依立替康在缓释植入剂中的重量百分比以O. 1%到40%为优选，以5%-20%为最优选。已知的缓释辅料很多，在《缓释辅料大全》(第123页，四川科学技术出版社1993年出 版，罗明生和高天惠主编)中对缓释辅料已有详细描述。另外，中国专利(申请号 96115937.5; 91109723.6; 9710703.3; 01803562.0)及美国专利技术专利(专利号5， 651， 986) 也列举了某些缓释辅料。然而，并非所用的缓释辅料均适合于药物的释放，特别是就特定的 药物而言，选择其适合的缓释辅料而满足合适的释药行为需经大量创造性的劳动才可实现。经广泛的研究筛选后发现，在大量的缓释辅料中，适合本专利技术的缓释辅料主要选自聚( L-丙交酯-co-磷酸乙酯)(p(LAEG-EOP))、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)(p (DAPG-EOP)) 中的一种或其组合。其中，聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)的分子量峰值为15000-25000、 25000-35000或35000-60000，其中以15000-30000、 30000-45000为优选，以15000-30000为 最优选；聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)的分子量峰值为10000-20000、 20000-30000、 30000-40000或40000-80000。 其中以15000-25000、 25000-35000、 35000-45000为优选，以 15000-35000为最优选。缓释调节剂选自木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、甘露醇、山梨醇、透明质酸、 胶原蛋白、软骨素、明胶及白蛋白中的一种或其组合，其中以木糖醇、低聚糖、甲壳素、 钾盐、钠盐、甘露醇、山梨醇、软骨素中的一种或其组合为优选，以钠盐、甘露醇、山梨 醇、软骨素中的一种或其组合为最优选。缓释调节剂在缓释植入剂中的重量百分比为0-15% ，但以1%-15%为优选，但以5%-10%为最优选。本专利技术还发现，与单独应用聚乳酸(PLA)、乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)或聚 苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP):癸二酸(SA)共聚物)相比，与甲壳素、钾盐、钠盐、 甘露醇或山梨醇等缓释调节剂合用可明显改善其西药特性。其中聚乳酸(PLA)的分子量峰值为15000-25000、 25000-40000或40000-55000或 30000-50000;其中以15000-30000、 30000-45000为优选，以15000-35000为最优选。乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)的分子量峰值为15000-25000、 25000-35000、 35000-45000或45000-80000;其中以15000-25000、 25000-35000、 35000-45000为优选，以15000-35000为最优选。乙醇酸与羟基乙酸的重量百分比为90: 10， 80: 20， 70:30， 60: 40， 50: 50或40: 60;其中以80: 20， 70:30， 60: 40， 50: 50为优选，以60: 40和50: 50为最优选。聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP):癸二酸(SA)共聚物)中对羧苯基丙烷(p-CPP) 与癸二酸(SA)的重量百分比为10: 90， 20: 80， 30:70， 40: 60， 50: 50或60: 40;其中 以80: 20， 70:30， 60: 40， 50: 50为优选，以60: 40和50: 50为最优选。缓释植入剂的用量取决于很多因素，如，但不限于，肿瘤体积、病人体重、给药方式、 病情进展情况、药物含量及治疗反应。但其原则是在能够降低肿瘤细胞的修复能力，增加 化疗作用效果的同时并不明显增加药物的毒性反应。当全身用药时，有效成分的最大耐受剂 量(MTD)在不同种系动物体内有所不同，可为(MTD)为100-500 mg/天，本专利技术缓释植入剂的 有效剂量为1-1000毫克/天，以100-800毫克/天为优选，以100-500毫克/患者为最优选。本专利技术可制成各种形状，其中有效成份的含量因不同需要而定。可制成各种剂型，如， 但不限于，针剂、浑悬液、软膏、胶囊、植入剂、缓释剂及植入缓释剂等，其中植入剂主要 为缓释植入剂、控释植入剂、缓释注射剂；呈各种形状，如，但不限于，颗粒样、片状、球 形、块状、针状、棒状及模样；可经各种途径给药，如动脉、皮下、肌肉、皮内、腔内、瘤 内、瘤周等。给药途径取决于多种因素，如肿瘤所在部位、是否手术或转移、肿瘤体积大小 、肿瘤类别、病人年龄、身体状况、生育状况及要求等。为于肿瘤所在部位获得有效药物浓 度，可选择性地动脉灌注，腔内灌注，腹腔(i.P.)或胸腔及椎管内给药，也可脏器内放置 ，如肠腔内、本文档来自技高网...

【技术保护点】
依立替康缓释植入剂，其特征在于该缓释植入剂含抗癌有效量的依立替康、缓释辅料和０－１５％的缓释调节剂，其中，依立替康在缓释植入剂中的重量百分比为０．１％－４０％；缓释辅料选自聚（Ｌ－丙交酯－ｃｏ－磷酸乙酯）或聚（Ｌ－丙交酯－ｃｏ－磷酸丙酯）；缓释调节剂选自木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、甘露醇、山梨醇、透明质酸、胶原蛋白、软骨素、明胶及白蛋白中的一种或其组合当缓释调节剂不为“０”时，缓释辅料选自聚乳酸、聚乳酸和羟基乙酸的共聚物、聚苯丙生。

【技术特征摘要】
1.依立替康缓释植入剂，其特征在于该缓释植入剂含抗癌有效量的依立替康、缓释辅料和0-15％的缓释调节剂，其中，依立替康在缓释植入剂中的重量百分比为0.1％-40％；缓释辅料选自聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)或聚(L-丙交酯...

【专利技术属性】
技术研发人员：孔庆忠，赵传亮，
申请(专利权)人：山东蓝金生物工程有限公司，孔庆忠，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]