噻嗪类利尿剂和环利尿剂的组合制剂制造技术

本发明专利技术涉及含有噻嗪类利尿剂和低剂量的环利尿剂组合的药用制剂，其特别用于治疗高血压和心力衰竭。它由于所述的噻嗪类利尿剂和环利尿剂的组合不仅使得促尿钠排泄／利尿剂效果整体增加，而且有关钾和镁损失的不利的副作用明显降低。结果，尽管存在环利尿剂，但仍然保持了噻嗪类利尿剂理想的低血钙效果。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及含有低剂量环利尿剂(Loop diuretic)和噻嗪类利尿剂的固定 组合的药用制剂。
技术介绍
环利尿剂/噻嗪类利尿剂的自由搭配(free combination)曾经且目前正成 功地用于具有所谓的耐利尿剂的患者(即患者中即使是高剂量的环利尿剂也无 效或者效力不足)，和患有严重肾衰竭的患者中。在1971年，首次报道了随 着噻嗪类利尿剂(例如氯噻酮)的额外给药，在患有严重心脏病且对用环利尿 剂(如呋噻米(fiirosemide))的高剂量输入治疗不再有反应的患者中重建利尿。 在具有严重肾疾病的患者中，该利尿剂的组合可以降低通常需要的超高剂量的 环利尿剂并因而降低副作用的发生。然而，在两种情形中，由于具有严重干扰 水和电解的平衡的危险，早在文献(l, 22)中就已经注意到所述治疗应当仅在特 别受训的医疗设施(例如加护病房或肾病中心)内对患者进行精细稳定的监控 下方可进《亍。所述的联合治疗基于连续的肾单位阻塞(sequential nephron blockade)原 理。这定义为所述的利尿剂在管状系统的不同的连续片段中的作用。环利尿剂， 正如它们的名称所暗示的，作用在亨利氏环的升支粗段，其中它们抑制 >^+化+/2(^的协同转运子，而噻嗪类阻塞位于早期远端小管较远端的Na+/Cl+ 的协同转运子。通过利尿剂与肾的转运系统在两个不同位点的相互作用使该效 果超过比例地增大(超相加效果(supra-additive effect) ;2-27)。在上述对急性危险症状的治疗中，治疗以高剂量环利尿剂开始并仅在应答 不足的情形下通过额外地施用噻嗪类药物继续治疗，在持久治疗心血管疾病 时，重点是施用噻嗪类药物，因为噻嗪类药物被证明比环利尿剂更有效，尤其 是在高血压的情形下(28, 29, 30)。在众多的研究中表明噻嗪类药物的治疗显著 降低患有高血压患者的死亡率，然而该治疗也有缺点，如在高剂量治疗时，钾 和镁损失以及脂肪、糖和尿酸的代谢受到损坏。这些不希望的电解质损失首先通过口服电解质替代物补偿，然而，该替代 物不能很好被耐受，尤其是对老年患者而言。然后通过采用噻嗪类和保钾利尿药(antikaliuretic，如阿米洛利(amiloride)或氨苯蝶啶(triamterene))的固定组合补偿。然而，该固定组合也由于血浆肌氨酸酐增加的患者(以及在假性 正常血浆肌氨酸酐的老者中)存在血钾过多的风险从而引发问题。此外，与噻 嗪类共同给药的方案还排除了经常需要的分别用ACE抑制剂和ATI受体拮抗 剂进行的附加治疗。现在令人吃惊地发现通过噻嗪类利尿剂和低剂量的环利尿剂的固定组合 不仅增加了整个促尿钠排泄药/利尿剂效果，以致于即使使用低剂量的组合也 能实现超相加的效果，而且也明显降低了不希望的与钾和镁损失相关的副作 用。同时，即使在环利尿剂的存在下也能保持噻嗪类药物理想的低尿钙效果。
技术实现思路
因而，本专利技术的目的是提供一种组合制剂，其包含混合的或者彼此分离的以下成分作为活性成分(a) 用量相当于5 50 mg的氢氯噻嗪剂量效果的噻嗪类利尿剂；和(b) 用量相当于2.5 15 mg的托拉塞米(torasemide)剂量效果的环利尿剂。 因而本专利技术的组合制剂是活性成分的固定组合，这些成分的选择和剂量是预定的。该组合制剂可含有通常以固体形式共同存在的活性成分，即呈单一单位剂 量形式，或者以分开的固体形式，即呈用于协同给药单独的单位剂量形式。可用于本专利技术组合制剂的噻嗪类利尿剂应理解为抑制在远端小管的 >^+/0—载体并增加钠离子、氯离子、钾离子和镁离子排泄的利尿剂。这些包括 噻嗪和噻嗪类似物。有效的噻嗪利尿剂例如是氢氯噻嗪 (hydrochlorothiazide)、氯噻嗪(chlorothiazide)、节U塞嗪(benzthiazide)、环口塞 嗪(cyclothiazide)、三氯噻嗪(trichlormethiazide)、环戊噻嗪(cyclopenthiazide)、 甲氯噻嗪(methyclothiazide)、,氢氯噻嗪(benzylhydrochlorothiazide)、乙噻嗪 (ethiazide)、氢氟噻嗪(hydroflumethiazide)、泊利噻嗪(polythiazide)、节氟噻 嗪(bendroflumethiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、达巾白胺(indapamide)、夫 西特(mefruside)、美托拉宗(metolazone)、贝美噻嗪(bemetizide)、氯帕胺(clopamide)、芬喹唑(fenquizone)、喹乙宗(quinethazone)、布噻嗪 (butizide)、西帕米达(xipamid)和达帕胺(indapamide)、和其药学可接受衍 生物，例如其盐。优选氢氯噻嗪用作噻嗪类利尿剂。可用于本专利技术组合制剂的环利尿剂应理解为如上所提到的利尿剂，其抑制 亨利氏环的升支粗段的Na+/K+/2C^载体并由此抑制钠离子、钾离子和氯离子 的再吸收。有效的环利尿剂是托拉塞米(torasemide)、呋噻米(fUrosemide)、 阿佐塞米(azosemide)、布美他尼(bumetanide)、吡咯他尼(piretanide)、 曲帕胺(tripamide )、依托唑啉(etozoline)和它的代谢物奥唑林酮(ozolinone)、 和西氯他宁(dcletanine)、及其药学可接受的衍生物，例如其盐和酯。优选 托拉塞米用作环利尿剂。本专利技术的组合制剂含有的噻嗪类利尿剂在各单位剂量中的含量相当于 5~50 mg的氢氯噻嗪的剂量。更优选，噻嗪类利尿剂的含量相当于5~40 mg剂 量的氢氯噻嗪，最优选相当于10 30mg剂量。典型的噻嗪类利尿剂的用量例 如相当于12.5和25 mg的氢氯噻嗪。含量相当于5 50 mg的氢氯噻嗪剂量效果的噻嗪类利尿剂此处应理解 为在噻嗪类利尿剂的作用时间内，该噻嗪类利尿剂的用量产生与5 50 mg的 氢氯噻嗪相同数量的NaCl排泄。在本文中，噻嗪类利尿剂的作用时间是指 由活性成分诱导的NaCl排泄大于没有噻嗪类利尿剂的对照排泄(基线)的时 间期间。噻嗪类利尿剂的用量相当于25mg的氢氯噻嗪剂量的效果，例如在该 噻嗪类利尿剂的作用时间内，其用量产生与25 mg的氢氯噻嗪相同数量的NaCl 排泄。利尿剂的效果图详细描述在例如在Knauf和Mutschler的文章中(31)。因此噻嗪类利尿剂如氢氟噻嗪、苄噻嗪、氯噻酮和喹乙宗通常的使用量与 氢氯噻嗪一样为约5 50mg，更优选为约5 40mg，最优选为约10 30 mg，例 如每单位剂量为12.5 25 mg。苄氟噻嗪、美托拉宗和甲氯噻嗪的含量通常为 约0.5 5 mg，更优选为约0.5 4 mg，和最优选为约1 3.0 mg。达帕胺的含量 通常为约0.25 1.25 mg，更优选为约0.25~2 mg，最优选为约0.5 1.5 mg。泊 利噻嗪和三氯噻嗪的含量通常为约0.2 2 g，更优选为约0.2 1.6 mg，最优选 为约0.4 1.2mg。本专利技术组合制剂的环利尿剂在各自单位剂量中的含量相当于2.5 15mg 的托拉塞米剂量的效果。优选该环利尿剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合制剂，包含混合或彼此分离的如下组分作为活性成分：（ａ）含量相当于５～５０ｍｇ的氢氯噻嗪剂量效果的噻嗪类利尿剂；和（ｂ）含量相当于２．５～１５ｍｇ的托拉塞米剂量效果的环利尿剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】DE 2005-8-29 10 2005 040 841.91、一种组合制剂，包含混合或彼此分离的如下组分作为活性成分(a)含量相当于5～50mg的氢氯噻嗪剂量效果的噻嗪类利尿剂；和(b)含量相当于2.5～15mg的托拉塞米剂量效果的环利尿剂。2、 根据权利要求1的组合制剂，其中所述的噻嗪类利尿剂的含量相当于 10 30 mg氢氯噻嗪的剂量，所述的环利尿剂的含量相当于2.5 12.5 mg托拉塞米的剂量。3、 根据权利要求l或2的组合制剂，其中所述的噻嗪类利尿剂选自氢氯 噻嗪、氯噻嗪、节噻嗪、环噻嗪、三氯噻嗪、环戊噻嗪、甲氯噻嗪、节氢氯噻 嗪、乙噻嗪、氢氟噻嗪、泊利噻嗪、苄氟噻嗪、氯噻酮、达帕胺、夫西特、 美托拉宗、贝美噻嗪、氯帕胺、芬喹唑、喹乙宗、布噻嗪、西帕米达和达帕 胺，及其药学可接受的衍生物。4、 根据权利要求1 3任一项的组合制剂，其中所述的环利尿剂选自托拉 塞米、呋噻米，阿佐塞米、布美他尼、吡咯他尼、曲帕胺、依托唑啉和它的 代谢物奥唑林酮、和西氯他宁，及其药学可接受的衍生物。5、 根据权利要求1 4任一项的组合制剂，其中所述的噻嗪类利尿剂为氢 氯噻嗪，所述的环利尿剂为托拉塞米。6、 根据权利要求1~5任一项的组合制剂，其为包含作为活性成分的噻嗪 类利尿剂和环利尿剂的固体药用组合物形式。7、 根据权利要求'1 5任一项的组合制剂，其中所述的噻嗪类利尿剂和所 述的环利尿剂彼此分离存在。8、 根据权利要求1 7任一项的组合制剂，其包含至少一种药学可接受的 赋形剂或添加剂。9、 根据权利要求8的组合制剂，其中所述的药学可接受的赋形剂或添加 剂选自填料、润滑剂、防腐剂、抗氧化剂、崩解剂、粘合剂、增稠剂、甜味剂 和调味剂。10、 根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：海因里希克瑙夫，恩斯特穆奇勒，
申请(专利权)人：赫克萨尔股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]