作为ＧＰＢＡＲ１激动剂的哒嗪－、吡啶－和吡喃－衍生物制造技术

式（Ⅰ）的化合物，其中的取代基具有不同含义，其任选地为盐和／或溶剂化物形式，以及它们作为药物的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明作为GPBAR1激动剂的哒嗪-、吡啶-和吡喃-衍生物 本专利技术涉及GPBAR1调节剂，例如调节特定G蛋白偶联受体活性的化合物。 G蛋白偶联受体GPBAR1，例如在WO03051923(核酸序列SEQ IDNO1，蛋白质序列SEQ IDNO 2)中公开的，是多肽的G蛋白偶联受体家族的成员。这类免疫调节多肽的生物学特性包括单核细胞/巨噬细胞的迁移/活化，调控树突细胞分化，调控炎症的淋巴细胞活化、增殖和分化调节，调控细胞因子的产生和/或释放，调控促炎介质的产生和/或释放，调控免疫反应、GLP(胰高血糖素样肽)-1的分泌、胰岛素分泌、食欲、胰腺再生、胰腺β细胞分化、胰腺β细胞生长、胰岛素抵抗、能量消耗。 因此，GPBAR1在与其中由所述生物学特性充当病因或发挥作用的疾病有关的治疗方法方面引起了关注。这类病症包括但不限于(慢性)炎性疾病；自身免疫病；这类疾病或症状，其中显著的病理成分是免疫抑制，包括病毒病、移植排斥危象和其他移植后的疾病；癌症；神经性障碍，例如神经病学CNS障碍；心血管病；糖尿病(2型)；肥胖症。 因此提供了这类化合物，其令人惊奇地发挥对GPBAR1的激动剂活性，例如由此激活GPBAR1功能。 一方面，本专利技术提供了下式的化合物， 其中 R1是(C6-18)芳基或(C6-18)芳基(C1-4)烷基，其中芳基任选地与包含3-12个、例如6个环原子和1-4个选自N、O、S的杂原子的脂肪族或芳香族杂环基稠合， (C3-12)环烷基，其中环烷基任选地与包含3-12个、例如6个环原子和1-4个选自N、O、S的杂原子的脂肪族或芳香族杂环基稠合， (C5-12)环烯基，其中环烯基任选地与包含3-12个、例如6个环原子和1-4个选自N、O、S的杂原子的脂肪族或芳香族杂环基稠合，或者 杂环基，其包含3-12个环原子和1-4个选自N、O、S的杂原子；其中杂环基任选地与(C3-12)环烷基、(C5-12)环烯基、(C6-12)芳基稠合，或者任选地与其它包含3-12个环原子和1-4个选自N、O、S的杂原子的杂环基稠合， R2是烷基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、环烷基环烯基、杂环基或被芳基、环烷基、环烯基或杂环基所取代的(C1-4)烷基，优选芳基或杂环基，其中 -烷基包括(C1-12)烷基， -链烯基包括(C2-12)链烯基， -炔基包括(C2-12)炔基， -环烷基包括(C3-12)环烷基， -环烯基包括(C5-6)环烯基， -芳基包括(C6-18)芳基和(C6-18)芳基(C1-4)烷基，其中芳基任选地与(C3-12)环烷基、(C5-6)环烯基、包含3-12个环原子和1-4个选自N、O、S的杂原子的脂肪族或芳香族杂环基稠合， -杂环基包括含有3-12个环原子和1-4个选自N、O、S的杂原子的脂肪族或芳香族杂环基，且其中杂环基任选地与(C3-12)环烷基、(C5-6)环烯基、(C6-12)芳基稠合，或者与其它杂环基稠合，优选与其它杂环基稠合，所述的其它杂环基包括含有3-12个环原子和1-4个选自N、O、S的杂原子的脂肪族或芳香族杂环基，优选芳香族杂环基， R3是氢或(C1-4)烷基；或者 R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成(C3-12)环烷基、(C5-6)环烯基、苯基或杂环基； 其中环烷基、环烯基、苯基或杂环基任选地与(C3-12)环烷基、(C5-6)环烯基、(C6-12)芳基稠合，或者与包含5-6个环原子和1-4个选自N、O、S的杂原子的其它杂环基稠合； 其中R1、R2或在一起的R2和R3的含义中的芳基、环烷基、环烯基和杂环基是未取代的或者被下述基团取代一次或多次(C1-6)烷基，例如(C1-4)烷基、(C2-6)链烯基、(C2-6)炔基、卤代(C1-4)烷基、氧代、羟基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基、＝S、SH、SO3H、SO2NH2、(C1-4)烷基硫基、羟基羰基、(C1-4)烷基羰基、(C6-12)芳基羰基、(C3-12)环烷基羰基、(C5-6)环烯基羰基、杂环基羰基、羟基羰基氧基、(C1-4)烷基羰基氧基、(C6-12)芳基羰基氧基、(C3-12)环烷基羰基氧基、(C5-6)环烯基羰基氧基、杂环基羰基氧基、杂环基羰基氧基、(C6-12)芳基、(C3-12)环烷基、(C5-6)环烯基、(C6-12)芳基氧基、(C3-12)环烷基氧基、(C5-6)环烯基氧基、氰基、硝基、氨基、(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、(C6-12)芳基氨基、(C3-12)环烷基氨基、(C5-6)环烯基氨基、杂环基氨基、(C1-4)烷基羰基氨基、(C6-12)芳基羰基氨基、(C6-12)芳基羰基氨基、(C3-12)环烷基羰基氨基、(C5-6)环烯基羰基氨基、杂环基羰基氨基或卤素，并且 其中杂环基包含5或6个环原子和1-4个选自N、O、S的杂原子，包括脂肪族和芳香族杂环基，例如任选地与其它环系稠合的杂环基，例如与(C3-12)环烷基、(C6-12)芳基或包含5-6个环原子和1-4个选自N、O、S的杂原子的其它杂环基稠合， R4是式 的化合物， 其中在式(IA)的化合物中，R5是氢或(C1-4)烷基，和 其中在式(IB)的化合物中， X是O、S或NR6，其中R6是氢或(C1-4)烷基， Y是O或S。 本专利技术的另一方面提供了式(I)化合物，其中 R1是(C6-18)芳基或(C6-18)芳基(C1-4)烷基，其中芳基任选地与包含3-12个、例如6个环原子和1-4个选自N、O、S的杂原子的脂肪族或芳香族杂环基稠合， (C3-12)环烷基，其中环烷基任选地与包含3-12个、例如6个环原子和1-4个选自N、O、S的杂原子的脂肪族或芳香族杂环基稠合， (C5-12)环烯基，其中环烯基任选地与包含3-12个、例如6个环原子和1-4个选自N、O、S的杂原子的脂肪族或芳香族杂环基稠合，或者 杂环基，其包含3-12个环原子和1-4个选自N、O、S的杂原子；其中杂环基任选地与(C3-12)环烷基、(C5-12)环烯基、(C6-12)芳基稠合，或者任选地与包含3-12个环原子和1-4个选自N、O、S的杂原子的其它杂环基稠合， R2是烷基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、环烷基环烯基、杂环基或被芳基、环烷基、环烯基或杂环基取代的(C1-4)烷基，优选芳基或杂环基，其中 -烷基包括(C1-12)烷基， -链烯基包括(C2-12)链烯基， -炔基包括(C2-12)炔基， -环烷基包括(C3-12)环烷基， -环烯基包括(C5-6)环烯基， -芳基包括(C6-18)芳基和(C6-18)芳基(C1-4)烷基，其中芳基任选地与(C3-12)环烷基、(C5-6)环烯基、包含3-12个环原子和1-4个选自N、O、S的杂原子的脂肪族或芳香族杂环基稠合， -杂环基包括含有3-12个环原子和1-4个选自N、O、S的杂原子的脂肪族或芳香族杂环基，且其中杂环基任选地与(C3-12)环烷基、(C5-6)环烯基、(C6-12)芳基稠合，或者与其它杂环基稠合本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物　＊＊＊　（Ⅰ）　其中　Ｒ↓［１］是（Ｃ↓［６－１８］）芳基或（Ｃ↓［６－１８］）芳基（Ｃ↓［１－４］）烷基，其中芳基任选地与包含３－１２个、例如６个环原子和１－４个选自Ｎ、Ｏ、Ｓ的杂原子的脂肪族或芳香族杂环基稠合，　 　（Ｃ↓［３－１２］）环烷基，其中环烷基任选地与包含３－１２个、例如６个环原子和１－４个选自Ｎ、Ｏ、Ｓ的杂原子的脂肪族或芳香族杂环基稠合，　（Ｃ↓［５－１２］）环烯基，其中环烯基任选地与包含３－１２个、例如６个环原子和１－４个选自Ｎ、Ｏ、 Ｓ的杂原子的脂肪族或芳香族杂环基稠合，或者　杂环基，其包含３－１２个环原子和１－４个选自Ｎ、Ｏ、Ｓ的杂原子；其中杂环基任选地与（Ｃ↓［３－１２］）环烷基、（Ｃ↓［５－１２］）环烯基、（Ｃ↓［６－１２］）芳基稠合，或者任选地与其它包含３－１ ２个环原子和１－４个选自Ｎ、Ｏ、Ｓ的杂原子的杂环基稠合，　Ｒ↓［２］是烷基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、环烷基环烯基、杂环基或被芳基、环烷基、环烯基或杂环基所取代的（Ｃ↓［１－４］）烷基，优选芳基或杂环基，其中　－烷基包括（Ｃ ↓［１－１２］）烷基，　－链烯基包括（Ｃ↓［２－１２］）链烯基，　－炔基包括（Ｃ↓［２－１２］）炔基，　－环烷基包括（Ｃ↓［３－１２］）环烷基，　－环烯基包括（Ｃ↓［５－６］）环烯基，　－芳基包括（Ｃ↓［６－１８］）芳基和（Ｃ↓［ ６－１８］）芳基（Ｃ↓［１－４］）烷基，其中芳基任选地与（Ｃ↓［３－１２］）环烷基、（Ｃ↓［５－６］）环烯基、包含３－１２个环原子和１－４个选自Ｎ、Ｏ、Ｓ的杂原子的脂肪族或芳香族杂环基稠合，　－杂环基包括含有３－１２个环原子和１－４个选自 Ｎ、Ｏ、Ｓ的杂原子的脂肪族或芳香族杂环基，且其中杂环基任选地与（Ｃ↓［３－１２］）环烷基、（Ｃ↓［５－６］）环烯基、（Ｃ↓［６－１２］）芳基稠合，或者与其它杂环基稠合，优选与其它杂环基稠合，所述的其它杂环基包括含有３－１２个环原子和１－４个选自Ｎ、Ｏ、Ｓ的杂原子的脂肪族或芳香族杂环基，优选芳香族杂环基，　Ｒ↓［３］是氢或（Ｃ↓［１－４］）烷基；或者　Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］与它们所连接的碳原子一起形成（Ｃ↓［３－１２］）环烷基、（Ｃ↓［５－６］）环烯基、苯基或杂环基；　其 中环烷基、环烯基、苯基或杂环基任选地与（Ｃ↓［３－１２］）环烷基、（Ｃ↓［５－６］）环烯基、（Ｃ↓［６－１２］）芳基稠合，或者...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：L阿里斯塔，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]