本发明专利技术涉及用于在有需要的受试者中治疗高血压的方法(例如，其中所述治疗不会导致所述受试者中血清尿酸水平增加，不会导致血清尿酸水平异常升高，不会导致高尿酸血症，不会导致高于6mg/dL的血清尿酸水平，并且不会导致发展成痛风)，所述方法包括对受试者施用：a.噻嗪类利尿剂；和b.有机阴离子转运体4(OAT4)抑制剂和高尿酸血症。所述噻嗪类利尿剂选自氢氯噻嗪、苄氟噻嗪、苯并噻二嗪、氢氟噻嗪、氯噻嗪、甲氯噻嗪、泊利噻嗪、氯噻酮、美托拉宗、吲达帕胺、布美他尼、依他尼酸、呋塞米或托塞米。所述OAT4抑制剂是2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫代)乙酸或其药学上可接受的盐。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术涉及用于在有需要的受试者中治疗高血压的方法(例如，其中所述治疗不会导致所述受试者中血清尿酸水平增加，不会导致血清尿酸水平异常升高，不会导致高尿酸血症，不会导致高于6mg/dL的血清尿酸水平，并且不会导致发展成痛风)，所述方法包括对受试者施用：a.噻嗪类利尿剂；和b.有机阴离子转运体4(OAT4)抑制剂和高尿酸血症。所述噻嗪类利尿剂选自氢氯噻嗪、苄氟噻嗪、苯并噻二嗪、氢氟噻嗪、氯噻嗪、甲氯噻嗪、泊利噻嗪、氯噻酮、美托拉宗、吲达帕胺、布美他尼、依他尼酸、呋塞米或托塞米。所述OAT4抑制剂是2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫代)乙酸或其药学上可接受的盐。【专利说明】局血压和局尿酸血症 交叉引用本申请要求享有2011年5月24日提交的美国临时申请N0.61/489，597的权益，该申请通过引用并入本文。
技术介绍
高血压用抗高血压剂例如噻嗪类(thiazide)利尿剂进行治疗，这会使血清尿酸水平升高。
技术实现思路
在本文的某些实施方案中提供了一种用于在有需要的受试者中治疗高血压的方法(例如，其中所述治疗不会导致血清尿酸水平增加，不会导致血清尿酸水平异常升高，不会导致高尿酸血症，不会导致高于6mg/dL的血清尿酸水平，也不会导致在受试者中发展成痛风)，所述方法包括对受试者施用: a.噻嗪类利尿剂；和 b.有机阴离子转运体4(0 AT4)抑制剂。在一些实施方案中，噻嗪类利尿剂选自氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、节氟噻嗪(bendrofIumethiazide)、苯并噻二嗪(benzothiadiazine)、氢氟噻嗪(hydroflumethiazide)、氯噻嗪(chlorothiazide)、甲氯噻嗪(methyc1thiazide)、泊利噻嗪(polythiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、美托拉宗(metolazone)、口引达帕胺(indapamide)、布美他尼(bumetanide)、依他尼酸(ethacrynic acid)、呋塞米(furosemide)或托塞米(torsemide)。在某些实施方案中，0AT4抑制剂是2-(5-溴_4_(4_环丙基萘-1-基)-4H-1, 2，4-三唑-3-基硫代)乙酸或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文所述的任何方法进一步包括对受试者施用URATl抑制剂。在特定的实施方案中，0AT4抑制剂和URATl抑制剂是相同的药物。在本文的一些实施方案中提供了一种用于在有需要的受试者中治疗高血压的方法，其中所述治疗不会导致血清尿酸水平增加，该方法包括对受试者施用: a.氢氯噻嗪；和 b.2- (5-溴-4- (4-环丙基萘-1-基)-4H-1, 2，4-三唑-3-基硫代)乙酸或其药学上可接受的盐。在本文的一些实施方案中提供了一种在患有高血压的受试者中降低血清尿酸、治疗痛风或降低血清尿酸升高或痛风的发病率的方法，该方法包括施用0AT4抑制剂，例如本文所述的0AT4抑制剂。在特定的实施方案中，血清尿酸的升高或痛风是由噻嗪类药物的施用而诱导的。在某些实施方案中，本文提供了一种通过对受试者施用2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1, 2，4-三唑-3-基硫代)乙酸、其药学上可接受的盐或其类似物从而治疗受试者中0AT4介导的病症的方法。在特定的实施方案中，0AT4介导的病症是0AT4介导的高尿酸血症或0AT4介导的痛风。在一些实施方案中，本文提供了一种在接受噻嗪类治疗的患者中降低高尿酸血症或痛风的发病率或可能性或者逆转其诊断的方法，其包括对患者施用0AT4抑制剂。在某些实施方案中，本文提供了一种在患有高血压的患者中降低血清尿酸水平的方法，其包括对受试者施用有效量的0AT-4抑制剂，其中该患者正在接受噻嗪类利尿剂，并且其中(在不施用0AT-4抑制剂的情况下)噻嗪类利尿剂的施用导致血清尿酸水平升高。在一些实施方案中，本文提供了一种组合物，其包含: a.噻嗪类利尿剂； b.0AT-4抑制剂；和 c.药学上可接受的赋形剂或载体。在特定的实施方案中，本文提供了一种组合物，其包含: a.氢氯噻嗪； b.2- (5-溴-4- (4-环丙基萘-1-基)-4H-1, 2，4-三唑-3-基硫代)乙酸或其药学上可接受的盐；和 c.药学上可接 受的赋形剂或载体。 援引并入本说明书中提及的所有出版物和专利申请均通过引用并入本文，其程度犹如特别地且单独地指出每个单独的出版物或专利申请通过引用而并入。【专利附图】【附图说明】本专利技术的新特征在随附的权利要求中具体阐述。通过参考以下对在其中利用到本专利技术原理的说明性实施方案加以阐述的详细描述和附图，将会获得对本专利技术的特征和优点的更好的理解，在附图中:图1表示氢氯噻嗪(HCTZ)诱导的高尿酸血症的两种机制的图示；a)直接的一HCTZ对0AT4引起的尿酸摄取的增强；和幻间接的一HCTZ增强0AT4刺激性蛋白质(NHE3)。图2表示在用(a)缺少0AT4的对照质粒(pCMV)或(b)0AT4瞬时转染的HEK293T细胞中与50 μ M Lesinurad(黑色)或赋形剂(vehicle)(浅灰色)孵育的6_羧基荧光素(CF)底物的0AT4转运活性。图3表示与6-羧基荧光素(CF)底物和不同量(0、0.5、l、2nM)的冷尿酸孵育的、用0AT4 (灰色)或缺少0AT4的对照质粒(pCMV，黑色)瞬时转染的HEK293T细胞，其表明尿酸盐充当CF的针对0AT4的竞争性底物(EC50~900 μ Μ)。图4表不在不同量的LesinuracK )和苯溴马隆(benzbromarone) (A)的存在下0AT4尿酸盐转运的量(cpm)。Lesinurad的0AT4IC5(I=5 μ M ;而苯溴马隆=10 μ Μ。图5表示不同浓度的Lesinurad在表达URATl和/或0ΑΤ4的293Τ细胞中对UA转运的抑制百分比，其表明Lesinurad以类似的效力抑制URATl和0ΑΤ4。图6表示在ImM氢氯噻嗪(HCTZ)的存在(——)或不存在(——)下以及不同浓度的Lesinurad下，稳定表达0ΑΤ4的293Τ细胞中的3H-硫酸雌酮(ES)转运百分比，其表明HCTZ对Lesinurad介导的对0ΑΤ4转运体活性的抑制没有影响。 图7表示在表达0ΑΤ4的ΗΕΚ293细胞中，在赋形剂、Lesinurad,奥昔嘌醇(oxypurinol)或别嘌呤醇(allopurinol) (100 μ M -孵育5min)的存在下，(a)6_羧基突光素(CF - 5 μ M)和(b) 14C-尿酸(UA - 100 μ Μ)底物的0ΑΤ4转运活性，其表明奥昔嘌醇和别嘌呤醇不会抑制0ΑΤ4转运活性。图8表示在注射了多种不同浓度的Lesinurad(25、50、100yM-外部；22、44、444 μ M -内部)或赋形剂的表达0ΑΤ4的卵母细胞中3H-硫酸雌酮(ES)的摄取百分比，其表明Lesinurad主要从胞外(顶)侧抑制0ΑΤ4。图9表示注射了 Lesinurad (50nL)并孵育30分钟后，表达0AT4的卵母细胞内部和外部14C标记的Le本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于在有需要的受试者中治疗高血压的方法，其中所述治疗不会导致血清尿酸水平增加，该方法包括对该受试者施用：(i)噻嗪类利尿剂；和(ii)OAT4抑制剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：杰弗里·迈纳，
申请(专利权)人：阿迪亚生命科学公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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