用于递送治疗剂的疏水核载体组合物及其制备和使用方法技术

本发明专利技术部分涉及一种生物相容性疏水核载体，其包含一个载体和多个与该聚合载体共价连接的疏水基团。该疏水基团能够可解离地连接负载分子如治疗剂。该疏水核载体也可以包含保护侧链、定向分子和靶向分子。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于递送治疗剂的疏水核载体组合物及其制备和使用方法用于递送治疗剂的疏水核载体组合物及其制备和 -使用方法 相关申请信息根据35 USC第119(e)节，本申请要求享有由在2005年12月19曰提 交的美国专利申请11/311，895转变而来的美国临时申请60/813,629的优先权。政府许可权在此所述的工作在国立老年化医学研究院(the National Institute on Aging)资助的5 R43 DK069727-01的政府支持下实施。美国政府在 此处提供的主题中可以享有部分权利。
技术介绍
新药、制剂以及其他用于施用生理活性肽、蛋白质、有机药物、 其它治疗剂和材料的系统的开发受到实现所需生理效果这 一 需求的 推动。至于肽和蛋白质，它们中的很多都被认为在胃肠道中不稳定， 因此需要加以稳定化或保护或经系统循环递送。另外，具有低分子量 的肽和蛋白质都因肾脏将其从系统循环中有效清除而倾向于具有短 生物半衰期。例如， 一部分这样的肽和蛋白质也可由于被单核细胞/ 巨噬细胞识别或由于补体成分的调理作用而经网状内皮才聂取^皮清除。 许多肽和蛋白质也可能由于蛋白质水解(肽键断裂)而在体内失去活 性。可以使用药物递送系统来部分避免这些不希望的效果。有几种药 物递送策略可用于肽及蛋白质的体内递送。首先，可以采用通过泵进 行的连续系统药物输注。这一策略的有效性已在临床实践中得到证 实，但对于需要高度移动性的门诊病人来说可行性不高，并且具有相 关的生活质量以及潜在的静脉输液线感染方面的缺点。第二 ，肽和蛋白质可包含在可植入泵中，该泵由具有允许药物(例 如)以所需释放速率扩散的膜的胶嚢组成。由于这些胶嚢容量有限， 肽和蛋白质常常应用在浓缩制剂中，由于聚集导致溶解性下降以及可 能的比活性下降。多数情况下，药物通常被释放到细胞外空间中并散 布在淋巴中。肽或蛋白质的总浓度可能会受到局部淋巴结活性及植入 部位淋巴结排出效率的影响。另外可能还会有潜在的针对胶嚢材料的 宿主反应，但一般来说这种副作用并不常见。第三，药物释放系统可以胶嚢化或者包含在可降解药物递送介质 或载体例如聚合基质、颗粒或膜嚢(脂质体)中而成为生物可降解的。 这些递送系统通常是可植入的或者可注射的。可植入药物递送系统通 常置于表皮下，在此处系统成分通常由于周围细胞的生物活性(例如， 由于释放的酶降解将这些植入物保持在一起的化学键)而緩慢降解。Bogdanov等人的美国专利号5,871,710 (在此引用作为参考)公开 了一种生物相容性的接枝共聚加成物，其包含聚合载体、与该聚合载 体相连的保护链、与载体相连或与载体和保护《连相连的才艮道基团、以 及用于诊断的可逆相连的Pt(II)。然而，Bogdanov等人并未披露适用于 多种治疗剂并且具有调节释放速率的设置的治疗剂递送组合物。 Bolotin的美国专利号7，138，105 (在此引用作为参考)公开了一种生物 相容性的接枝共聚物，其包含两侧为两个金属结合分子的金属桥，其 中 一个金属结合分子为治疗剂的 一部分或与治疗剂共价连接。该金属 桥连接载体和能够结合金属的治疗剂。仍需要一种适用于多种治疗剂并且释放速率易于控制的持续释 放治疗剂递送系统。本申请公开了 一种由能够与治疗剂可逆结合的疏 水核组成的生物相容性组合物，其中可以改变该核的疏水性程度来控 制可逆结合的治疗剂的释放速率。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种持续释放治疗剂递送系统，其安 全、生物相容、易于由已知化学方法和化合物制备、适合多种治疗剂，并且可以通过改变递送系统物理性质的简单^/L制容易地调节其释放速率。本专利技术的另 一 个目的是持续释放递送系统包括用于将治疗剂有 效递送至所需部位的靶向部分。本专利技术的另一个目的是提供一种治疗疾病的方法，包括给有此 需要的患者以控制方式和安全、有效、易于调节的释放速率递送治疗剂。本专利技术的另 一 个目的是提供一种为了递送药物而增溶低溶解 度分子的方法。本专利技术基于以下事实可以容易地调节本专利技术的载体系统和治疗 剂之间的疏水相互作用以控制治疗剂 一或者更广义地，负载分子一 的释放。可以通过控制载体的疏水性质制备具有高负载能力和可调节 的释放速率的安全的、无免疫原性的载体。本专利技术部分涉及新药物递送系统或者显像剂，及其制备和使用 方法。本专利技术主要涉及一种疏水核载体组合物，其含有与载体共价连接 的疏水基团和通过疏水相互作用与疏水基团结合的目标活性剂(负载 分子)。在一个实施方案中，本专利技术涉及一种生物相容性疏水核载体组合 物，其包含(i)包含骨架的聚合载体，其中该载体是聚赖氨酸、聚 天冬氨酸、聚谷氨酸、聚丝氨酸、聚苏氨酸、聚半胱氨酸、聚甘油、 聚乙烯亚胺、天然糖类、胺化多糖、胺化寡糖、聚酰胺胺 (polyamidoamine)、聚丙烯酸、多元醇、磺化多糖、磺化寡糖、羧化 多糖、羧化寡糖、氨基羧化多糖、氨基羧化寡糖、羧曱基化多糖或羧 曱基化寡糖；和(ii)多个能够结合负载分子并且与聚合载体共价连接的 疏水基团，其中每个疏水基团独立于载体的分子量具有小于1，000道尔 顿的分子量，其中该疏水基团是直链烷基、支链烷基、苯基、萘基、 胆固醇、维生素D和/或维生素E。在另 一 个实施方案中，本专利技术涉及 一 种生物相容性疏水核载体组合物，其包含(i)包含骨架的载体；(ii)多个能够结合负载分子的疏 水基团，其中每个疏水基团与载体共价连接，并且每个疏水基团独立 于聚合载体的重量具有小于大约1,000道尔顿的分子量；和(iii)多个 聚合保护侧链，其中每个保护侧链与载体共价连接，并且每个保护侧 链独立于载体的重量具有大约400-20,000道尔顿的分子量。在进一步 的实施方案中，上述组合物进一步包含第二组具有共价连接的保护侧 链的疏水基团，其中该疏水基团具有第一和第二末端，第一末端与载 体共价连接，第二末端与保护侧链共价连接；该第二组的疏水基团独 立于载体和保护侧链的重量具有小于1，000道尔顿的分子量；并且与疏 水基团连接的保护侧链独立于疏水基团的重量具有400-20，000道尔顿 的分子量。在另一个实施方案中，本专利技术涉及一种生物相容性疏水核载体组 合物，其包含(i)包含骨架的载体；(ii)多个能够结合负载分子的疏 水基团，其中每个疏水基团与载体共价连接，并且每个疏水基团独立 于骨架的重量具有小于大约1,000道尔顿的分子量；和(iii)第二组多个 具有共价连接的保护侧链的疏水基团，其中该疏水基团具有第 一 和第 二末端，第一末端与载体共价连接，第二末端与保护侧链共价连接； 该疏水基团独立于载体和保护侧链的重量具有小于1 ，OOO道尔顿的分 子量；并且与疏水基团连接的保护侧链独立于疏水基团的重量具有 400-20，000道尔顿的分子量。在另 一个实施方案中，本专利技术涉及一种生物相容性疏水核载体组 合物，其包含(i)包含骨架的载体；和(ii)多个具有共价连接的保护 侧链的疏水基团，其中该疏水基团具有第一和第二末端；第一末端与 载体共价连接，第二末端与保护侧链共价连接；该疏水基团独立于载 体和保护侧链的重量具有150-1000道尔顿的分子量；并且，保护侧链 独立于载体和疏水基团的重量具有大约400-20,000道尔顿的分子量。在进一步的实本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，其包含：（ｉ）载体；（ｉｉ）多个第一疏水基团，其中第一疏水基团与载体共价连接，能够结合负载分子，并且独立于载体重量具有小于大约１，０００道尔顿的分子量；和（ｉｉｉ）多个第一保护侧链，其中每个第一保护侧链与载体共价连接，并且独立于载体重量具有大约４００至２０，０００道尔顿的分子量。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-12-19 60/813,6291.一种组合物，其包含(i)载体；(ii)多个第一疏水基团，其中第一疏水基团与载体共价连接，能够结合负载分子，并且独立于载体重量具有小于大约1,000道尔顿的分子量；和(iii)多个第一保护侧链，其中每个第一保护侧链与载体共价连接，并且独立于载体重量具有大约400至20,000道尔顿的分子量。2. 权利要求l的组合物，其中所述第一保护侧链是聚乙二醇、聚 丙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物、多糖、或它们的烷氧基衍生 物。3. 权利要求2的组合物，其中所述烷氧基衍生物是曱氧基聚乙二 醇、曱氧基聚丙二醇、曱氧基化的聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物、或 乙氧基化的多糖。4. 权利要求l的组合物，其中所述第一保护侧链是甲氧基聚乙二醇。5. 权利要求l的组合物，其进一步包含与疏水基团可解离连接的 负载分子。6，权利要求5的组合物，其中所述负载分子是治疗剂。7.权利要求6的组合物，其中所述治疗剂选自胰高血糖素样肽、 胰高血糖素样肽衍生物、依泽那太、胰高血糖素样肽-1、胰高血糖素 样肽-2、瘦蛋白片段、肠抑胃肽(GIP)、表皮生长因子(EGF)受体配体、 EGF、转化生长因子a(TGF-oc)、 (3细胞生长因子、胃泌素/缩胆嚢素受 体配体、胃泌素、缩胆嚢素、溶葡萄球菌素、干扰素、干扰素Y、干 扰素(3、干扰素a、白介素-1、白介素-2、白介素-4、白介素-6、白 介素-8、白介素-10、白介素-12、肿瘤坏死因子、肿瘤坏死因子oc、肿 瘤坏死因子P、 auristatin、乳链菌肽、胰岛素、胰岛素样生长因子、 生长激素、神经生长因子、脑源性神经营养因子、酶、内皮抑制素、 制管张素、血小板反应素、尿激酶、链激酶、凝血因子VII、凝血因 子VIII、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、血小板生成素、降钙素、甲状旁腺素(PTH)及其片段、 促红细胞生成素、心房钠尿肽、单克隆抗体、单克隆抗体片段、促生 长素抑制素、蛋白酶抑制剂、促肾上腺皮质激素、促性腺激素释放激 素、催产素、促黄体生成激素释放激素、促卵泡激素、葡糖脑苷脂酶、 血小板生成素、非格司亭、前列腺素、依前列醇、前列环素、环孢菌 素、血管升压素、特利加压素、去氨加压素、色甘酸钠(色甘酸钠或 二钠)、血管活性肠肽(VIP)、万古霉素、抗微生物剂、多粘菌素b、 抗真菌药、抗病毒药、恩夫韦地、多柔比星、依托泊苷、芬太尼、氯 胺酮和维生素类。8. 权利要求6的组合物，其中所述治疗剂是胰高血糖素样肽、表 皮生长因子(EGF)受体配体、EGF、转化生长因子ct (TGF-ot)、 (3细月包 生长因子、胃泌素/缩胆嚢素受体配体、胃泌素、缩胆嚢素、前列腺素、 干扰素、因子VIII、特利加压素、肠抑胃肽(GIP)、血管活性肠肽(VIP) 或乳链菌肽。9. 权利要求6的组合物，其中所述治疗剂是胰高血糖素样肽l。10. 权利要求6的组合物，其中所述治疗剂是表皮生长因子(EGF)受体配体。11. 权利要求6的组合物，其中所述治疗剂是表皮生长因子(EGF)。12. 权利要求6的组合物，其中所述治疗剂是转化生长因子a (TGF-a)。13. 权利要求6的组合物，其中所述治疗剂是(3细胞生长因子。14. 权利要求6的组合物，其中所述治疗剂是胃泌素/缩胆嚢素受15. 权利要求6的组合物，其中所述治疗剂是胃泌素。16. 权利要求6的组合物，其中所述治疗剂是缩胆嚢素。17. 权利要求l的组合物，其进一步包含与载体共价连接的定向 分子。18. 权利要求17的组合物，其中所述定向分子选自肽、硫酸、磺 酸、磷酸、膦酸、双膦酸、羧酸、金属结合部分、氨基、赖氨酸和精 氨酸。19. 权利要求17的组合物，其进一步包含与疏水基团和/或定向分 子可解离连接的负载分子。20. 权利要求l的组合物，其进一步包含与保护侧链共价连接的 靶向分子。21. 权利要求20的组合物，其中所述靶向分子选自抗体、抗体片 段、嵌合抗体、凝集素、受体配体、蛋白质、酶、肽、糖类、酶的准 底物、细胞表面结合化合物和胞外基质结合化合物。22. 权利要求20的组合物，其进一步包含与疏水基团可解离连接 的负载分子。23. 权利要求20的组合物，其进一步包含与载体共价连接的定向 分子。24. 权利要求23的组合物，其进一步包含与疏水基团和/或定向分 子可解离连接的负载分子。25. 权利要求l的组合物，其进一步包含第二保护侧链和多个第 二疏水基团，其中该第二疏水基团具有与载体共价连接的第一末端和 与第二保护侧链共价连接的第二末端；其中该第二疏水基团独立于载体和保护侧链的重量具有小于l,OOO道尔顿的分子量；和其中与疏水基团共价连接的第二保护侧链独立于疏水基团的重 量具有400-20,000道尔顿的分子量。26. 权利要求25的组合物，其进一步包含与疏水基团可解离连接 的负载分子。27. 权利要求25的组合物，其进一步包含与载体共价连接的定向分子。28. 权利要求27的组合物，其进一步包含与疏水基团和/或定向分 子可解离连接的负载分子。29. 权利要求25的组合物，其进一步包含与保护侧链共价连接的 靶向分子。30. 权利要求29的组合物，其进一步包含与疏水基团可解离连接 的负载分子。31. 权利要求29的组合物，其进一步包含与载体共价连接的定向分子。32. 权利要求31的组合物，其进一步包含与疏水基团和/或定向分 子可解离连接的负载分子。33. —种组合物，其包含(i) 载体；和(ii) 多个具有共价连接的保护侧链的第一疏水基团，其中所述第 一疏水基团具有与载体共价连接的第 一末端和 与保护侧链共价连接的第二末端；其中所述第一疏水基团独立于载体和保护侧链的重量具有 150-1000道尔顿的分子量；和其中所述保护侧链独立于载体和疏水基团的重量具有大约 400-20，000道尔顿的分子量。34. 权利要求33的组合物，其中所述保护侧链是聚乙二醇、聚丙 二醇、聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物、或它们的烷氧基衍生物。35. 权利要求34的组合物，其中所述烷氧基衍生物是甲氧基聚乙 二醇、甲氧基聚丙二醇、或甲氧基化的聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物。36. 权利要求33的组合物，其中所述保护侧链是曱氧基聚乙二醇。37. 权利要求33的组合物，其进一步包含与疏水基团可解离连接 的负载分子。38. 权利要求37的组合物，其中所述负载分子是治疗剂。39. 权利要求38的组合物，其中所述治疗剂选自胰高血糖素样肽、 胰高血糖素样肽衍生物、依泽那太、胰高血糖素样肽-1、胰高血糖素 样肽-2、瘦蛋白片段、肠抑胃肽(GIP)、表皮生长因子(EGF)受体配体、 EGF、转化生长因子oc(TGF-a)、 p细胞生长因子、胃泌素/缩胆嚢素受 体配体、胃泌素、缩胆嚢素、溶葡萄球菌素、干扰素、干扰素Y、干 扰素(3、干扰素ot、白介素-1、白介素-2、白介素-4、白介素-6、白 介素-8、...

【专利技术属性】
技术研发人员：GM卡斯蒂洛，EM博洛廷，
申请(专利权)人：药明公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]