C型利尿钠肽及其治疗癌症的方法技术

本披露涉及通过以下来治疗具有异常血管的受试者的方法：向该受试者施用治疗有效推注剂量的组合物，该组合物包含长效C型利尿钠肽(CNP)、CNP衍生物、长效CNP衍生物、长效CNP受体(NPRB)激动剂、或其任何组合。本披露进一步涉及通过以下来治疗需要增加细胞毒性T细胞和/或NK细胞活性的受试者：向该受试者施用治疗有效推注剂量的组合物，该组合物包含长效C型利尿钠肽(CNP)、CNP衍生物、长效CNP衍生物、长效CNP受体(NPRB)激动剂、或其任何组合。或其任何组合。或其任何组合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】C型利尿钠肽及其治疗癌症的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年6月12日提交的美国专利申请号63/038,606和2020年6月15日提交的美国专利申请号63/039,225的权益，其中每一个的披露内容都通过引用以其整体并入本文。
[0003]关于序列表的声明
[0004]与本申请相关的序列表以文本格式代替纸质副本提供，并特此通过引用并入说明书中。包含序列表的文本文件的名称是74048_Sequence.txt。文本文件大小为16KB，创建于2021年6月11日。

技术介绍

[0005]现有的癌症疗法
[0006]癌症是全世界死亡的主要原因，自2004年以来每年造成7至800万人死亡(约占所有死亡人数的13％)。全球死于癌症的人数预计将继续上升，到2030年估计有1200万人死亡，其中肺癌、胃癌、肝癌、结肠癌和乳腺癌死亡人数最多。2019年，美国约有180万人被诊断出患有癌症，其中肺癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌或前列腺癌以及肝癌占超过50万例。
[0007]现有的癌症治疗方法不足以降低这种死亡率，因此需要创新的治疗方法。现有的癌症治疗方法，如放射疗法或化学疗法与严重副作用关联，这些副作用增加患者的痛苦。最近治疗癌症的方法是通过激活癌症或肿瘤组织内的细胞毒性T细胞和/或通过减少或消除Treg免疫细胞以促进癌症或肿瘤组织中细胞毒性T细胞的增殖来激活患者自身的免疫系统攻击肿瘤或癌症，从而破坏或消除癌症或肿瘤组织。例如，免疫检查点蛋白抑制剂可用于直接结合免疫检查点蛋白或其相应的配体，从而通过以下激活免疫系统来攻击肿瘤或癌细胞从而破坏或消除癌症或肿瘤组织：激活癌症或肿瘤组织内的细胞毒性T细胞和/或通过减少或消除Treg免疫细胞以促进癌症组织或肿瘤中细胞毒性T细胞的增殖。另一种癌症治疗方法是激活自然杀伤细胞(NK细胞)和/或细胞毒性T细胞，同时抑制Treg细胞和/或髓系衍生的抑制细胞(MDSC)。
[0008]另一种治疗癌症的方法是嵌合抗原受体T细胞(CAR T细胞)疗法。在CAR T细胞疗法中，患者的T细胞(一种类型的免疫系统细胞)在实验室中被改变，以便它们可以被编程为攻击癌细胞。例如，T细胞取自患者的血液，然后在实验室中添加与患者癌细胞上某种蛋白质结合的特定受体的基因。这种特定受体称为嵌合抗原受体(CAR)。大量的CAR T细胞在实验室中生长，并通过输注给予患者。CAR T细胞疗法正在研究用于治疗某些类型的癌症。CAR T细胞疗法也称为嵌合抗原受体T细胞疗法。CAR特异性来自细胞外结构域，该结构域源自识别肿瘤的单克隆抗体的抗原结合位点，而细胞内结构域重现了激活T细胞的一系列正常事件，并包含刺激和共刺激结构域，例如CD28或4
‑
1BB(CD137)，以增强CAR T细胞的存活和增殖。由于CAR T细胞自身携带共刺激信号，理论上与未修饰的T细胞相比，它们不太可能被肿瘤细胞下调。CAR T细胞的副作用包括类似于流感样症状的细胞因子释放综合征，但有时会很严重并危及生命。其他副作用包括神经系统事件，如脑病(脑部疾病、损伤、功能障碍)、意
识模糊、失语(难以理解或说话)、嗜睡、激动、癫痫、失去平衡和意识改变。
[0009]据信，任何可以激活免疫系统的细胞毒性细胞/杀伤细胞(例如，细胞毒性T细胞和NK细胞)以攻击肿瘤或癌症的药物都在多种癌症中有效。然而，使用细胞毒性T细胞或自然杀伤细胞免疫刺激剂，例如直接与免疫检查点蛋白或其配体结合以促进肿瘤破坏的免疫检查点抑制剂，也可能导致严重的自身免疫性疾病和/或对健康器官的损害。尽管存在风险，但食品和药物管理局已经开发并批准了几种细胞毒性细胞免疫刺激剂用于治疗各种癌症或恶性肿瘤，因为它们具有很高的益处(例如，存活)比风险(例如，免疫相关的副作用)比率。
[0010]例如，免疫检查点蛋白PD
‑
1抑制剂如纳武单抗和/或派姆单抗(抗PD 1抗体)已被FDA批准用于治疗鳞状细胞头颈癌、恶性黑色素瘤、梅克尔细胞癌、肝细胞癌、晚期肾细胞癌、由于微卫星高度不稳定性(MSI
‑
H)或错配修复缺陷(dMMR)引起的癌症、宫颈癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胃癌和GEJ癌(食管胃交界处腺癌)、PMBCL(原发性纵隔B细胞淋巴瘤，一种罕见的B细胞非霍奇金淋巴瘤)、经典霍奇金淋巴瘤、以及局部晚期或转移性尿路上皮癌。对多种癌症具有效用的细胞毒性细胞免疫刺激剂的一些代表性实例包括1)派姆单抗处方信息修订：02/2019；2)纳武单抗处方信息修订：02/2019；3)伊匹单抗处方信息修订：07/2018；4)阿特利珠单抗处方信息修订：03/2019；5)阿维鲁单抗处方信息修订：10/2018；6)度伐鲁单抗处方信息修订：02/2018；和7)西米普利单抗处方信息修订：09/2018)。然而，这些免疫刺激剂的有效性仍然有限(参见，例如，Fashoyin
‑
Aji等人,The Oncologist 2019[肿瘤学家2019]；24:103
‑
109，通过引用以其整体并入本文)，并且这些免疫刺激剂具有严重自身免疫副作用的风险。然而，由于细胞毒性细胞免疫刺激剂可用于治疗多种类型的癌症，FDA已经批准了几种细胞毒性细胞免疫刺激剂用于多种癌症，包括以下的癌症：头颈、皮肤(例如，梅克尔细胞癌(Merkel)、鳞癌、黑色素瘤)、肝(例如，肝细胞癌)、肾、子宫颈、肺(例如，小细胞和非小细胞)、乳房、胃、结肠、食道、淋巴结(例如，霍奇金和非霍奇金PMBCL)、胰腺、胃、卵巢和身体其他器官(例如，由微卫星高度不稳定(MSI
‑
H)或错配修复缺陷(dMMR)引起)、尿道、膀胱、输尿管、肾盂和周围器官(尿路上皮癌)。
[0011]CNP和NPRB受体
[0012]CNP由Sudoh等人于1990年首次从猪脑中分离出并且是由22个氨基酸残基组成的肽。参见，例如，Sudoh等人,Biochem.Biophys.Res.Commun.[生物化学与生物物理研究通讯]1989；159:1427
‑
1434。CNP具有环状结构，在结构上与相关利尿钠肽、心房利尿钠肽(ANP)和B型利尿钠肽(BNP)相似，但缺少羧基末端延伸。参见，例如，Hunt等人,J.Clin.Endocrinol.Metab.[临床内分泌与代谢杂志]1994；78:1428
‑
1435。CNP是各种物种中高度保守的利尿钠肽。参见，例如，Imura等人,Front.Neuroendocrinol.[神经内分泌学新领域]1992；13:217
‑
249。例如，在人中，CNP基因(NPPC)位于2号染色体，而小鼠CNP基因位于1号染色体。CNP基因由两个外显子和一个内含子构成。参见，例如，Ogawa等人,The Journal of Clinical Investigation.[临床研究杂志]1994；93:1911
‑
192110；和Ogawa等本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】要求专有财产或特许权的本披露的实施例定义如下：1.一种治疗在任何组织或器官中具有异常血管的受试者的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效推注剂量的组合物，该组合物包含长效CNP、超长效CNP、长效CNP衍生物、超长效CNP衍生物、长效NPRB激动剂、超长效NPRB激动剂或其任何组合，其中施用该治疗有效推注剂量的该组合物提供血管正常化或使外膜细胞包被指数增加至少10％，其中该组合物不会使血压降低超过基线血压测量值的20％，并且其中该组合物在施用后1小时至12小时使血浆环状GMP水平增加至基线血浆环状GMP水平的1.5x以上，并且该基线血浆环状GMP水平是施用该组合物之前的平均血浆环状GMP水平或健康受试者的平均血浆环状GMP水平。2.一种增加细胞毒性T细胞的数量和/或激活的NK细胞的数量的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效推注剂量的组合物，该组合物包含长效CNP、超长效CNP、长效CNP衍生物、超长效CNP衍生物、长效NPRB激动剂、超长效NPRB激动剂或其任何组合，其中该治疗有效推注剂量的该组合物使细胞毒性T细胞和/或NK细胞的数量比施用该组合物之前的水平或比健康受试者中的水平增加至少15％，其中施用该治疗有效推注剂量的该组合物不会使血压降低超过基线血压测量值的20％，并且其中该组合物在施用后1小时至12小时使血浆环状GMP水平增加至基线血浆环状GMP水平的1.5x以上，并且该基线血浆环状GMP水平是施用该组合物之前的平均血浆环状GMP水平或健康受试者的平均血浆环状GMP水平。3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中：该受试者具有病症(i)至(viii)：(i)低数量的细胞毒性T细胞，(ii)低数量的激活的NK细胞，(iii)高数量的Treg细胞，(iv)TGFβ高水平表达，(v)Foxp3高水平或表达，(vi)高数量的髓系衍生的抑制细胞或MDSC，(vii)Bv8高水平或表达；或(viii)其任何组合；或该受试者需要(ix)至(xvi)：(ix)细胞毒性T细胞数量增加；(x)激活的NK细胞增加；(xi)Treg细胞数量减少；(xii)TGF
‑
β表达降低；(xiii)Foxp3表达降低；(xiv)髓系衍生的抑制细胞(MDSC)数量减少；(xv)Bv8表达降低，或(xvi)其任何组合，
其中施用该治疗有效推注剂量的该组合物提供肿瘤存在时尺寸的减小、细胞毒性T细胞数量增加、激活的NK细胞数量增加、Treg细胞数量减少、TGFβ水平或表达降低、Foxp3水平或表达降低、髓系衍生的抑制细胞(MDSC)数量减少、Bv8水平或表达降低、存活/寿命改善，或其组合。4.一种治疗如权利要求1至3中任一项所述的受试者的方法，其中在施用该治疗有效推注剂量的该组合物之前，该受试者进一步具有低数量的细胞毒性T细胞、低数量的激活的NK细胞、或低数量的细胞毒性T细胞和低数量的激活的NK细胞两者。5.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中该长效CNP衍生物或该超长效CNP衍生物包含U
‑
GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC[SEQ ID NO.2]，U
‑
GLSKGCFGLK(U)LDRIGSMSGLGC[SEQ ID NO.3]，GLSKGCFGLK(U)LDRIGSMSGLGC[SEQ ID NO.4]，U
‑
CFGLKLDRIGSxSGLGC，其中x是天然或非天然氨基酸残基[SEQ ID NO.11]，或其任何组合，其中：U是式(I)或(II)的部分，其中式(I)是(脂肪族)
a
‑
(X)
‑
；(I)其中a是1；脂肪族是任选地经取代的C4‑
24
链(例如，任选地经取代的C
10
‑
24
链，任选地经取代的C
12
‑
18
链)，其通过与X的化学连接共价结合到X，该化学连接是例如羰基(例如，作为酰胺或酯连接的一部分)、硫醚、醚、硫醚、氨基甲酸酯部分、键等；优选通过作为酰胺或酯连接的一部分的羰基；或更优选通过作为与X的酰胺连接的一部分的羰基；X是1
‑
10个氨基酸残基或肽序列，其中每个氨基酸残基独立地选自赖氨酸(K)、精氨酸(R)、甘氨酸(G)、丙氨酸(A)、谷氨酸(E)和天冬氨酸(D)；或X是接头(γE)
m
‑
(B)
n
，其中B是1
‑
8个氨基酸残基的序列，其中每个氨基酸残基独立地选自2
‑
[2
‑
(2
‑
氨基乙氧基)乙氧基]乙酸残基、Gly、Ala、Leu、Ser、Arg、和Lys；m是0、1、2或3；n是0、1、2或3；并且m和n之和至少为1，并且式(II)是(聚合物)
a
‑
(Y)
‑
；(II)其中a是1；聚合物是纤维素、聚(乙二醇)(PEG)、甲氧基聚(乙二醇)(MPEG)、聚(乳酸
‑
共
‑
乙醇酸)、聚(N
‑
乙烯基吡咯烷酮)或其衍生物；Y是：1
‑
10个氨基酸残基或肽序列，其中每个氨基酸残基独立地选自赖氨酸(K)、精氨酸(R)、甘氨酸(G)、丙氨酸(A)、谷氨酸(E)和天冬氨酸(D)；
包含酯、酰胺、硫醚、醚、硫醚、氨基甲酸酯部分或其组合的非氨基酸接头；含有氨基酸残基的接头，其中该氨基酸残基共价连接至(聚合物)
a
；或不同于该1
‑
10个氨基酸残基或肽序列的肽接头。6.如权利要求5所述的方法，其中Y是接头(γE)
m
‑
(B)
n
，其中B是1
‑
8个氨基酸残基或肽序列，其中每个氨基酸残基独立地选自2
‑
[2
‑
(2
‑
氨基乙氧基)乙氧基]乙酸残基、Gly、Ala、Leu、Ser、Arg、和Lys；m是0、1、2或3；n是0、1、2或3；并且m和n之和至少为1。7.如权利要求5所述的方法，其中该长效CNP衍生物或该超长效CNP衍生物包含U
‑
GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC[SEQ ID NO.2]，U
‑
GLSKGCFGLK(U)LDRIGSMSGLGC[SEQ ID NO.3]，GLSKGCFGLK(U)LDRIGSMSGLGC[SEQ ID NO.4]，U
‑
CFGLKLDRIGSxSGLGC，其中x是天然或非天然氨基酸残基[SEQ ID NO.12]，或其任何组合；并且；其中：U是式(I)的部分，其中式(I)是(脂肪族)
a
‑
(X)
‑
；(I)其中a是1；脂肪族是任选地经取代的C
10
‑
24
链(例如，任选地经取代的C
12
‑
18
链)，其通过与X的化学连接共价结合到X，该化学连接是例如羰基(例如，作为酰胺或酯连接的一部分)、硫醚、醚、硫醚、氨基甲酸酯部分、键等；优选通过作为酰胺或酯连接的一部分的羰基；或更优选通过作为与X的酰胺连接的一部分的羰基；X是1
‑
10个氨基酸残基或肽序列，其中每个氨基酸残基独立地选自赖氨酸(K)、精氨酸(R)、甘氨酸(G)、丙氨酸(A)、谷氨酸(E)和天冬氨酸(D)；或X是接头(γE)
m
‑
(B)
n
，其中B是1
‑
8个氨基酸残基或肽序列，其中每个氨基酸残基独立地选自2
‑
[2
‑
(2
‑
氨基乙氧基)乙氧基]乙酸残基、Gly、Ala、Leu、Ser、Arg、和Lys；m是0、1、2或3；n是0、1、2或3；并且m和n之和至少为1。8.如权利要求5所述的方法，其中X是4
‑
7个氨基酸的序列，其中每个氨基酸残基独立地选自赖氨酸(K)、精氨酸(R)和甘氨酸(G)，或X是接头(γE)
m
‑
(B)
n
，其中B是1
‑
8个氨基酸残基的序列，其中每个氨基酸残基独立地选自2
‑
[2
‑
(2
‑
氨基乙氧基)乙氧基]乙酸残基、Gly、Ala、Leu、Ser、Arg、和Lys；m是0、1、2或3；n是0、1、2或3；并且m和n之和至少为1。9.如权利要求5所述的方法，其中该长效CNP衍生物或该超长效CNP衍生物包含U
‑
GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC[SEQ ID NO.2]，其中：U是(脂肪族)
a
‑
(X)
‑
；其中a是1；
脂肪族是任选地经取代的C4‑
24
链(例如，任选地经取代的C
10
‑
24
链，任选地经取代的C
12
‑
18
链)，其通过与X的化学连接共价结合到X，该化学连接是例如羰基(例如，作为酰胺或酯连接的一部分)、硫醚、醚、硫醚、氨基甲酸酯部分、键等；优选通过作为酰胺或酯连接的一部分的羰基；或更优选通过作为与X的酰胺连接的一部分的羰基；X是1
‑
10个氨基酸残基或肽序列，其中每个氨基酸残基独立地选自赖氨酸(K)、精氨酸(R)、甘氨酸(G)、丙氨酸(A)、谷氨酸(E)和天冬氨酸(D)；或X是接头(γE)
m
‑
(B)
n
，其中B是1
‑
8个氨基酸残基的序列，其中每个氨基酸残基独立地选自2
‑
[2
‑
(2
‑
氨基乙氧基)乙氧基]乙酸残基、Gly、Ala、Leu、Ser、Arg、和Lys；m是0、1、2或3；n是0、1、2或3；并且m和n之和至少为1。10.如权利要求5所述的方法，其中脂肪族不包含直链或支链的任选地经取代的C4‑9链(例如，任选地经取代的C3‑8烷基
‑
C(＝O)
‑
部分和/或任选地经取代的C4‑9链，其通过连接共价结合至该肽，该连接是例如硫醚、醚、硫醚、氨基甲酸酯部分、键等)。11.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中该长效CNP衍生物选自CH3(CH2)
14
C(＝O)KKKKGGGGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC[SEQ ID NO.5]；CH3(CH2)
16
C(＝O)KKKKGGGGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC[SEQ ID NO.6]；CH3(CH2)
18
C(＝O)KKKKGGGGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC[SEQ ID NO.7]；CH3(CH2)
20
C(＝O)KKKKGGGGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC[SEQ ID NO.8]；CH3(CH2)
22
C(＝O)KKKKGGGGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC[SEQ ID NO.9]；HOC(＝O)(CH2)
16
C(＝O)
‑
γE
‑
Aeea
‑
Aeea
‑
GCFGLKLDRIGShomoQSGLGC，其包含半胱氨酸残基之间的二硫键[SEQ ID NO.20]；以及HOC(＝O)(CH2)
16
C(＝O)
‑
Aeea
‑
Aeea
‑
GCFGLKLDRIGShomoQSGLGC，其包含半胱氨酸残基之间的二硫键[SEQ ID NO.21]。12.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中该长效CNP衍生物是CH3(CH2)
14
C(＝O)KKKKGGGGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC[SEQ ID NO.5]。13.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中该长效CNP衍生物是CH3(CH2)
16
C(＝O)KKKKGGGGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC[SEQ ID NO.6]。14.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中该长效CNP衍生物是CH3(CH2)
18
C(＝O)KKKKGGGGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC[SEQ ID NO.7]。15.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中该长效CNP衍生物是CH3(CH2)
20
C(＝O)KKKKGGGGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC[SEQ ID NO.8]。16.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中该长效CNP衍生物是CH3(CH2)
22
C(＝O)KKKKGGGGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC[SEQ ID NO.9]。17.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中该长效CNP衍生物是HOC(＝O)(CH2)
16
C(＝O)
‑
γE
‑
Aeea
‑
Aeea
‑
GCFGLKLDRIGShomoQSGLGC，其包含半胱氨酸残基之间的二硫键[SEQ ID NO.20]。18.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中该长效CNP衍生物是HOC(＝O)(CH2)
16
C(＝O)
‑
Aeea
‑
Aeea
‑
GCFGLKLDRIGShomoQSGLGC，其包含半胱氨酸残基之间的二硫键[SEQ ID NO.21]。19.如权利要求5所述的方法，其中该长效CNP衍生物或该超长效CNP衍生物包含U
‑
GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC[SEQ ID NO.2]，U
‑
GLSKGCFGLK(U)LDRIGSMSGLGC[SEQ ID NO.3]，GLSKGCFGLK(U)LDRIGSMSGLGC[SEQ ID NO.4]，U
‑
CFGLKLDRIGSxSGLGC，其中x是天然或非天然氨基酸残基[SEQ ID NO.27]，或其任何组合；其中：U是式(II)的部分，其中式(II)是(聚合物)
a
‑
(Y)
‑
；(II)其中a是1；聚合物是纤维素、聚(乙二醇)(PEG)、甲氧基聚(乙二醇)(MPEG)、聚(乳酸
‑
共
‑
乙醇酸)或聚(N
‑
乙烯基吡咯烷酮)；Y是：4
‑
10个氨基酸残基或肽序列，其中每个氨基酸残基独立地选自赖氨酸(K)、精氨酸(R)和甘氨酸(G)；包含酯、酰胺、硫醚、醚、硫醚、氨基甲酸酯部分或其组合的非氨基酸接头；或接头(γE)
m
‑
(B)
n
，其中B是1
‑
8个氨基酸残基的序列，其中每个氨基酸残基独立地选自2
‑
[2
‑
(2
‑
氨基乙氧基)乙氧基]乙酸残基、Gly、Ala、Leu、Ser、Arg、和Lys；m是0、1、2或3；n是0、1、2或3；并且m和n之和至少为1。20.如权利要求19所述的方法，其中该长效CNP衍生物或该超长效CNP衍生物包含U
‑
GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC[SEQ ID NO.2]，U
‑
GLSKGCFGLK(U)LDRIGSMSGLGC[SEQ ID NO.3]，或其任何组合；其中：U是式(II)的部分，其中式(II)是(聚合物)
a
‑
(Y)
‑
；(II)其中a是1；聚合物是纤维素、聚(乙二醇)(PEG)、甲氧基聚(乙二醇)(MPEG)、聚(乳酸
‑
共
‑
乙醇酸)、聚(N
‑
乙烯基吡咯烷酮)或其衍生物；Y是：1
‑
10个氨基酸残基或肽序列，其中每个氨基酸残基独立地选自赖氨酸(K)、精氨酸(R)、甘氨酸(G)、丙氨酸(A)、谷氨酸(E)和天冬氨酸(D)；包含酯、酰胺、硫醚、醚、硫醚、氨基甲酸酯部分或其组合的非氨基酸接头；含有氨基酸残基的接头，其中该氨基酸残基共价连接至(聚合物)
a
；不同于该1
‑
10个氨基酸残基或肽序列的肽接头；或接头(γE)
m
‑
(B)
n
，其中B是1
‑
8个氨基酸残基的序列，其中每个氨基酸残基独立地选自2
‑
[2
‑
(2
‑
氨基乙氧基)乙氧基]乙酸残基、Gly、Ala、Leu、Ser、Arg、和Lys；m是0、1、2或3；n是0、1、2或3；并且m和n之和至少为1。21.如权利要求19所述的方法，其中该聚合物不包括聚(乙二醇)、MPEG、或聚(乙二醇)
和MPEG两者。22.如权利要求5所述的方法，其中Y是：4
‑
10个氨基酸残基或肽序列，其中每个氨基酸残基独立地选自赖氨酸(K)、精氨酸(R)和甘氨酸(G)；或接头(γE)
m
‑
(B)
n
，其中B是1
‑
8个氨基酸残基或肽序列，其中每个氨基酸残基独立地选自2
‑
[2
‑
(2
‑
氨基乙氧基)乙氧基]乙酸残基、Gly、Ala、Leu、Ser、Arg、和Lys；m是0、1、2或3；n是0、1、2或3；并且m和n之和至少为1。23.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中该推注剂量的施用每天最多进行两次，并且施用途径包括皮下、静脉内、吸入、肌内、经鼻、肠内或其任何组合，或其中该施用途径是皮下；或其中该施用途径是静脉内；或其中该施用途径是肌内；或其中该施用途径是吸入；或其中该施用途径是经鼻；或其中肠内施用途径是口服。24.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中该受试者患有癌症。25.如权利要求24所述的方法，其中该癌症选自乳腺癌；骨癌；前列腺癌；结肠癌、头癌、颈癌、肝癌、肾癌、宫颈癌、肺癌、胃癌、尿道癌、膀胱癌、输尿管癌、肾盂癌、直肠癌、食道癌、淋巴结癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌；中枢神经系统癌、软组织癌、内分泌腺癌；或其任何组合，或其中该受试者患有皮肤癌；或其中该受试者患有结肠癌；或其中该受试者患有乳腺癌；或其中该受试者患有骨癌；或其中该受试者患有前列腺癌。26.如权利要求24所述的方法，其中该癌症对细胞毒性细胞免疫刺激剂有反应。27.如权利要求24所述的方法，其中该癌症选自头颈癌，皮肤癌，肝癌，肾癌，宫颈癌，肺癌，乳腺癌，胃癌，结肠癌，淋巴结癌，胰腺癌，卵巢癌如dMMR，尿道、膀胱、输尿管、肾盂及周围器官的癌症。28.如权利要求25所述的方法，其中该皮肤癌包括梅克尔细胞癌、鳞状细胞癌、黑色素瘤或其任何组合；该肝癌包括肝细胞癌；该肾癌包括肾细胞癌；该肺癌包括小细胞或非小细胞肺癌；该乳腺癌包括三阴性乳腺癌；该胃癌包括胃部癌、食管交界处腺癌、或dMMR；该淋巴结癌包括霍奇金或非霍奇金PMBCL；该胰腺癌和卵巢癌各自独立地包括dMMR；并且肾盂区域周围器官的癌症包括尿路上皮癌。
29.如权利要求24所述的方法，其进一步包括向该受试者施用免疫佐剂，其中该免疫佐剂调节toll样受体，或细胞毒性细胞免疫刺激剂，该细胞毒性细胞免疫刺激剂包含靶向选自以下的免疫检查点蛋白的治疗剂或抗体：CTLA
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4(细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4)、PD1(程序性细胞死亡蛋白1或CD279)、PD
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【专利技术属性】
技术研发人员：立花宏文，熊添基文，田中爱健，野尻崇，G，
申请(专利权)人：药明公司，
类型：发明
国别省市：