治疗炎症性疾病的方法和药物组合物技术

本发明专利技术涉及用于治疗炎症性疾病的方法和药物组合物。炎症是对组织损伤或感染的防御反应，需要严格调节以防止愈合受损和避免过度损伤和/或自身免疫。骨髓细胞，包括巨噬细胞，在组织修复中起着关键作用，并在愈合过程中发生重大功能变化，从炎症状态转变为促修复表型。本发明专利技术人发现TAFA4，一种趋化因子样蛋白，具有抗炎和促进修复的特性。该分子通过促进人类单核细胞和巨噬细胞的抗炎和促进修复功能来调节其表型。TAFA4增加巨噬细胞的吞噬能力和抗炎细胞因子IL

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗炎症性疾病的方法和药物组合物


[0001]本专利技术涉及治疗炎症性疾病的方法和药物组合物。

技术介绍

[0002]炎症是进化设计的协调过程，旨在消除病原体并实现愈合。然而，炎症过程受到仔细调节，即当不再需要时，必须主动终止以避免组织损伤和/或自身免疫。巨噬细胞在炎症性疾病的进展中起着核心作用。它们对环境诱因反应迅速，并且可以在体内很宽的范围内改变其表型[1]。巨噬细胞活化不仅是宿主防御微生物感染的重要组成部分，而且与调节炎症性疾病如脓毒症(sepsis)、类风湿性关节炎和动脉粥样硬化中的组织稳态密切相关。众所周知，由免疫刺激或特定微环境条件诱导的炎症巨噬细胞会增加糖酵解代谢和减少线粒体呼吸。最近的研究表明，重新连接活化巨噬细胞的代谢途径可以作为治疗炎症性疾病的治疗方法，如脓毒症或由病毒引起的肺部炎症[2；8
‑
10]。
[0003]脓毒症是一种危及生命的疾病，当身体对感染的反应导致其自身组织和器官受到伤害时就会出现。尽管临床治疗取得了进展，但严重的脓毒症和脓毒性休克仍然是重症监护病房的主要死亡原因。脓毒症最常见的细菌性病因是革兰氏阴性菌。革兰氏阴性菌的主要成分LPS主要通过巨噬细胞诱导分泌和释放多种促炎介质，如TNF
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a、IL
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1b和IL
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6。类风湿性关节炎(RA)是一种众所周知的慢性炎症性疾病，其特征为广泛性滑膜炎[3]。全身炎症由促炎细胞因子介导，其主要由滑膜组织中的巨噬细胞和淋巴细胞产生。动脉粥样硬化是一种由动脉壁脂质积聚引发的慢性炎症性疾病。巨噬细胞是动脉粥样硬化进展的基本促成因素。在高胆固醇血症中，巨噬细胞浸润动脉内膜并清除累积的修饰低密度脂蛋白(LDL)，将其转化为富含脂质的巨噬细胞。这些巨噬细胞引发斑块的形成，并作为炎症介质促进斑块进展[4]。
[0004]例如，诱发上呼吸道和下呼吸道感染的各种病毒已被确定为婴儿和成人严重发病和死亡的原因。这些呼吸道病毒包括肺炎病毒科(the Pneumoviridae family)的成员，包括人类呼吸道合胞病毒(hRSV)A型和B型，以及人类偏肺炎病毒(hMPV)A型和B型；副粘病毒科(Paramyxoviridae family)成员，包括副流感病毒3型(PIV
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3)和麻疹病毒；以及冠状病毒科的成员，包括地方性人类冠状病毒(HCoV
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229E、HCoV
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NL63、HCoV
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OC43和HCoV
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HKU1)；严重急性呼吸综合征冠状病毒和中东呼吸综合征冠状病毒(MERS
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CoV)。特别是，2019年出现了一种新的新型冠状病毒SARS
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CoV
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2[8
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10]。世界卫生组织已将这种新型冠状病毒COVID
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19引起的严重肺炎命名为COVID
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19(2019年新冠病毒病，WHO(世界卫生组织)，2020年)。大多数COVID
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19患者表现出轻度至中度症状，但约15％的患者进展为重症肺炎，约5％的患者最终发展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、脓毒性休克和/或多器官衰竭[11]。大多数COVID
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19重症患者的血清中表现出促炎细胞因子水平显著升高，包括IL
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6和IL
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1β、以及IL
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2、IL
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8、IL
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17、G
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CSF、GM
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CSF、IP10、MCP1、MIP1α(也称为CCL3)和TNF，特征是细胞因子风暴[11]。
[0005]TAFA4是TAFA家族的成员，该家族由五个高度同源的基因组成，编码小型分泌蛋
白。这些蛋白质在固定位置含有保守的半胱氨酸残基，并且与CC
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趋化因子家族的成员MIP
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1α有远亲关系。因此，TAFA4分子是一种趋化因子样蛋白[5]，已知可调节损伤引起的小鼠机械和化学疼痛超敏反应[6]。已经证明重组TAFA4参与人巨噬细胞体外趋化性[7]。然而，其对人巨噬细胞表型和炎症性疾病功能的潜在作用尚未得到研究。

技术实现思路

[0006]本专利技术涉及一种对有需要的受试者治疗炎症性疾病的方法，包括向受试者施用治疗有效量的TAFA4多肽或编码其的核酸分子。特别是，本专利技术由权利要求书定义。
[0007]为了评估TAFA4在人巨噬细胞表型和功能中的作用，专利技术人发现TAFA4使人巨噬细胞的表型和效应器功能(the effector functions)偏向于抗炎和促进修复特征，其特征是与IL
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10产生相关的吞噬作用的增加。重要的是，他们还发现TAFA4在体内发挥抗炎作用，并保护小鼠免受LPS诱导的内毒性休克。因此，TAFA4将适用于炎症性疾病的治疗。
[0008]因此，本专利技术的第一目的涉及一种治疗有需要的受试者的炎症性疾病的方法，包括向受试者施用治疗有效量的TAFA4多肽或编码其的核酸分子。
[0009]另一方面，本专利技术涉及一种用于治疗炎症性疾病的TAFA4多肽或编码其的核酸分子。
[0010]如本文所用，术语“受试者”表示哺乳动物，例如啮齿动物、猫科动物、犬科动物和灵长类动物。优选地，根据本专利技术的受试者是人。
[0011]如本文所用，“炎症性疾病”的表述在本文中使用最广泛的意义，并且包括所有具有与全身或局部异常和/或不受控制的炎症反应相关的病因的疾病和病理状况。例如，在没有适当控制的促炎细胞因子的过度表达会导致各种炎症性疾病和病症(disorders)。该术语包括急性炎症性疾病和慢性炎症性疾病。
[0012]优选地，上述炎症性疾病可以选自以下所组成的组：哮喘、灌注前损伤(preperfusion injury)、移植排斥、脓毒症、脓毒性休克、关节炎、类风湿性关节炎、急性关节炎、慢性类风湿性关节炎、痛风性关节炎、急性痛风性关节炎、慢性炎症性关节炎、退行性关节炎、感染性关节炎、莱姆关节炎、增生性关节炎、银屑病关节炎、脊椎关节炎和青少年发病类风湿性关节炎、骨关节炎、慢性进行性关节炎(arthritis chronica progrediente)、变形性关节炎、慢性原发性多关节炎、反应性关节炎和强直性脊柱炎)、X
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连锁高IgM血症、硬化症、系统性硬化症、多发性硬化症(MS)、脊髓光学多发性硬化症、原发进展型多发性硬化(PPMS)、复发缓解型多发性硬化(RRMS)、进行性系统性硬化症、动脉粥样硬化、动脉硬化、弥漫性硬化症和共济失调性硬化症、炎症性肠病(IBD)、克罗恩病、结肠炎、溃疡性结肠炎、溃疡结肠炎(colitis ulcerosa)、显微镜下结肠炎、胶原性结肠炎、息肉状结肠炎、坏死性小肠结肠炎、透壁性结肠炎、自身免疫性炎症性肠病、坏疽脓皮病、结节性红斑、原发性硬化性胆本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗有需要的受试者的炎症性疾病的方法，包括向受试者施用治疗有效量的TAFA4多肽或编码所述TAFA4多肽的核酸分子。2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述炎症性疾病选自由过敏、哮喘、灌注前损伤、移植排斥、脓毒症、脓毒性休克、关节炎、类风湿性关节炎、急性关节炎、慢性类风湿性关节炎、痛风性关节炎、急性痛风性关节炎、慢性炎症性关节炎、退行性关节炎、感染性关节炎、莱姆关节炎、增生性关节炎、银屑病关节炎、脊椎关节炎和青少年发病类风湿性关节炎、骨关节炎、慢性进行性关节炎、变形性关节炎、慢性原发性多关节炎、反应性关节炎和强直性脊柱炎)、X
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介导的疾病如过敏反应和过敏性和特应性鼻炎、脑炎、拉斯穆森脑炎、边缘和/或脑干脑炎、葡萄膜炎、前葡萄膜炎、急性前葡萄膜炎、肉芽肿性葡萄膜炎、非肉芽肿性葡萄膜炎、超抗原性葡萄膜炎、后葡萄膜炎、自身免疫性葡萄膜炎、肾小球肾炎(GN)、特发性膜性肾小球肾炎或特发性膜性肾病、膜性或膜性增殖性肾小肾炎(MPGN)、急进性肾小球肾炎、过敏性疾病、自身免疫性心肌炎、白细胞粘附缺乏症、系统性红斑狼疮(SLE)或系统性红斑狼疮，例如皮肤性SLE、亚急性皮肤红斑狼疮、新生儿狼疮综合征(NLE)、弥散性红斑狼疮、狼疮(包括肾炎、脑炎、儿科、非肾脏、肾外、盘状、脱发)、青少年发病(I型)糖尿病、包括儿童胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)、成人发病型糖尿病(II型糖尿病)、自身免疫性糖尿病、特发性尿崩症、与细胞因子和T淋巴细胞介导的急性和延迟超敏反应相关的免疫反应、结核病、结节病、肉芽肿病、淋巴瘤样肉芽肿病、韦格纳氏肉芽肿病、粒细胞缺乏症、血管炎病、包括血管炎、大血管血管炎、风湿性多肌痛、巨细胞(高安氏)动脉炎、中段血管炎、川崎病、结节性多动脉炎、显微镜下多动脉炎、中枢神经系统血管炎、坏死性、皮肤性、超敏性血管炎、系统性坏死性血管炎和ANCA
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相关性血管炎，例如变应性肉芽肿性血管炎或综合征(CSS)、颞动脉炎、再生障碍性贫血、自身免疫性再生障碍性贫血、库姆斯阳性贫血、先天性纯红细胞再生障碍性贫血、溶血性贫血或免疫溶血性贫血，包括自身免疫溶血性贫血(AIHA)、恶性贫血(恶性贫血)、阿狄森氏病、纯红细胞贫血或再生障碍(PRCA)、VIII因子缺乏症、血友病A、自身免疫性中性粒细胞减少症、全血细胞减少症、白细胞减少症、涉及白细胞渗出的疾病、中枢神经系统炎症性疾病、多器官损伤综合征、例如继发于败血症、创伤或出血的多器官损伤综合征、抗原
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抗体复合物介导疾病、抗肾小球基底膜疾病、抗磷脂抗体综合征、过敏性神经炎、贝西氏症或白塞氏病、卡斯尔曼综合征、肺出血肾炎综合征、雷诺综合征、干燥综合征、史蒂文斯
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约翰逊综合征、天疱疮、选择性寻常型天疱疮、叶型天疱疮、天疱疮粘膜类天疱疮、红斑天疱疮、自身免疫性多发性内分泌病、莱特尔氏病或综合征、免疫复合性肾炎、抗体介导的肾炎、视神经脊髓炎、多发性神经病、慢性神经病、IgM多发性神经病、IgM
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介导的神经病、血小板减少症、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、自身免疫性睾丸炎和卵巢炎、原发性甲状腺功能减退、甲状旁腺功能减退症、自身免
疫性甲状腺炎、桥本氏病、慢性甲状腺炎(桥本氏甲状腺炎)、亚急性甲状腺炎、自身免疫性甲状腺疾病、特发性甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症、多腺体综合征、如自身免疫性多腺体综合征(或多腺体内分泌综合征)、副肿瘤综合征、包括神经系统副肿瘤综合征、如兰伯特
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伊顿肌无力综合征或伊顿
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兰伯特综合征、僵硬人或僵硬人综合征、脑脊髓炎、过敏性脑脊髓炎、实验过敏性脑脊髓炎(EAE)、重症肌无力、胸腺瘤相关性重症肌无力、小脑变性、神经肌强直、视阵挛或视阵挛肌阵挛综合征(OMS)和感觉神经病变、多灶性运动神经病变、席汉综合征、自身免疫性肝炎、慢性肝炎、狼疮状肝炎、巨细胞肝炎、慢性活动性肝炎或自身免疫性慢性活动性肝炎、淋巴样间质性肺炎、闭塞性毛细支气管炎(非移植)与NSIP、格林
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巴利综合征、伯格氏病(IgA肾病)、特发性IgA肾病、线性IgA皮肤病、原发性胆汁性肝硬化、肺硬化、自身免疫性肠病综合征、乳糜泻、腹腔疾病、口炎性腹泻(麸质肠病)、顽固性口疮、特发性口疮、冷球蛋白血症、肌萎缩性侧索硬化症(ALS，卢伽雷病)、冠状动脉疾病、自身免疫性耳病如自身免疫性内耳病(AGED)、自身免疫性听力损失、视阵挛肌阵挛综合征(OMS)、多发性软骨炎如难治性或复发性多软骨炎、肺泡蛋白沉积症、淀粉样变性、巩膜炎、非癌性淋巴细胞增多症、原发性淋巴细胞增多症，其中包括单克隆B细胞淋巴细胞增多症、选择性良性单克隆丙球蛋白病或意义不明...

【专利技术属性】
技术研发人员：‑，
申请(专利权)人：法国国家科学研究中心CNRS埃克斯马赛大学，
类型：发明
国别省市：