组合制造技术

本发明专利技术涉及组合。本发明专利技术特征在于治疗癌症的方法，该方法在对其有需要的受试者中使用一种免疫调节剂诸如一种抗PD

【技术实现步骤摘要】
组合
[0001]本申请是申请日为2015年10月20日的中国专利申请201580057882.8“组合”的分案申请。
[0002]序列表
[0003]本申请连同电子格式的序列表一起提交。该序列表被提供为创建于2015年10月19日的、标题为200252ST25PCT.txt的文件，其大小是65kb。电子格式的序列表的信息通过引用以其全部内容结合在此。


[0004]在某些实施例中，在此提供用于通过给予能够抑制STAT3 mRNA或蛋白质的表达的药剂和免疫调节剂来治疗动物的癌症(例如，B细胞淋巴瘤)的方法、化合物以及组合物。在具体实施例中，能够抑制STAT3 mRNA或蛋白质的表达的药剂对抑制STAT3 mRNA或蛋白质的表达是有选择性的。在具体实施例中，该组合疗法涉及向对其有需要的患者给予靶向STΛT3的反义化合物以及能够抑制PD
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L1配体结合到其受体的药剂(诸如抗体)。这些方法、化合物以及组合物对于治疗、防止或改善B细胞淋巴瘤以及易受与免疫检查点抑制剂的应答影响的其他癌症是有用的。

技术介绍

[0005]免疫系统，特别是T细胞介导的细胞毒性，在肿瘤控制中的作用是公认的。有越来越多的证据表明T细胞在癌症患者中控制肿瘤生长和存活，无论是在该疾病的早期和晚期阶段。然而，肿瘤特异性T细胞应答很难在癌症患者中装配和维持。
[0006]目前受到大量关注的T细胞通路通过细胞毒性T淋巴细胞抗原
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4(CTLA
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4，CD152)、程序性死亡配体1(PD
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L1，又称B7
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H1或CD274)以及OX40(CD134；TNFRSF4)进行信号传导。
[0007]CTLA
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4在活化的T细胞上表达，并且充当共抑制剂以在T细胞活化之后保持检查CD28介导的T细胞应答。CTLA
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4被认为在TCR结合之后，调节初始T细胞和记忆T细胞的早期活化的幅度，并且是影响抗肿瘤免疫性和自身免疫性的中枢抑制性通路的一部分。CTLA
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4专门地在T细胞上表达，并且其配体CD80(B7.1)和CD86(B7.2)的表达主要限于抗原呈递细胞、T细胞以及其他免疫介导的细胞。CTLA
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4属于已知为免疫检查点蛋白的一类分子。已经报道了阻断CTLA
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4信号传导通路的拮抗性抗CTLA
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4抗体增强T细胞活化。一种此类抗体，伊匹木单抗在2011年被FDA批准用于治疗转移性黑素瘤。另一个抗CTLA4抗体曲美木单抗，在III期临床试验中测试了对于晚期黑素瘤的治疗，但相比当时的标准治疗(替莫唑胺或达卡巴嗪)没有显著增加患者的整体存活率。
[0008]PD
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L1和PD1属于已知为免疫检查点蛋白的一类分子。这些蛋白质是在健康个体中，阻抑免疫应答以防止免疫系统的过度反应的细胞表面结合配体
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受体对。癌细胞通常通过过表达配体PD
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L1(其结合到效应子CD8 T细胞上的PD1)抢夺正常的PD
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L1
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PD1免疫检查点机制，从而防止T细胞建立对肿瘤的免疫应答。PD
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L1在宽范围的癌症中高频率地表达。肿瘤PD
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L1过表达与许多癌症的预后不良相关(参见例如哈米德(Hamid)和卡瓦哈尔
(Carvajal)生物治疗专家意见(Expert Opin.Biol.Ther.)13(6)：847
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861,2013)。
[0009]阻断PD
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L1与它的受体之间的相互作用的抗体能够在体外解除PD
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L1依赖性免疫抑制效应并且增强抗肿瘤T细胞的细胞毒性活性。MEDI4736(又称德瓦露单抗(durvalumab))是针对人PD
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L1的能够阻断PD
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L1与PD
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1和CD80受体两者的结合的人单克隆抗体。
[0010]抗PD
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L1和抗PD1治疗性阻断抗体正在试验中，并且已经在许多肿瘤类型(包括肺癌、黑素瘤、肾细胞癌、膀胱癌、胃癌、头颈癌等)中显示出临床益处；但是仅少数患者对这些疗法有应答(例如参见布拉默(Brahmer)等人，新英格兰医学杂志(New Engl.J.Med.)366(26)：2455
‑
2465，2012；哈维(Harvey)临床药理学和治疗剂(Clinical Pharmacology&Therapeutics)96(2)：214
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2232014)。这种应答的缺少已经被归因于使PD1/PD
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L效应无效的其他免疫抑制模式，并且正在考虑涉及免疫抑制的组合方法(多兰(Dolan)等人，癌症控制(Cancer Control)21(3)231
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237)。
[0011]OX40是主要见于活化CD4+和CD8+T细胞、调节T细胞(Treg)以及自然杀伤(NK)细胞上的一种肿瘤坏死因子受体(TNFR)。在活化的CD4+和CD8+T细胞上通过OX40发信号导致细胞因子产生的增强、颗粒酶和穿孔素释放、以及效应和记忆T细胞池的扩增。此外，在Treg细胞上的OX40信号传导抑制Treg的扩增，关闭对Treg的诱导并且阻断Treg抑制功能。
[0012]尽管免疫调节剂或免疫检查点抑制剂具有用于治疗癌症的潜力，但是本领域中仍然存在改善对用于治疗癌症的这些药剂的应答的需要。

技术实现思路

[0013]如以下所述，本专利技术的特征在于在对其有需要的受试者中使用一种免疫调节剂(诸如免疫检查点抑制剂)以及靶向STAT3的一种反义混合物来治疗癌症(例如淋巴瘤)的方法。特定的免疫调节剂包括一种抗PD
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L1抗体(或其抗原结合片段)、一种抗PD1抗体(或其抗原结合片段)、一种抗CTLA
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4抗体(或其抗原结合片段)以及一种OX40激动剂(例如，OX40配体融合蛋白或OX40激动剂抗体或其抗原结合片段)。该受试者可以是任何哺乳动物。在一个实施例中，该受试者是人类。还提供组合产品和试剂盒，各自包含一种免疫调节剂和靶向STAT3的一种反义化合物，以用于治疗一种或多种类型的癌症。在具体实施例中，靶向STAT3的该反义化合物是单链反义寡核苷酸(ASO)。
[0014]选择性结合CTLA
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4、PD
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L1或PD
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1或者抑制CTLA
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4、PD
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L1或PD
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1的结合或活化的抗体在本专利技术的这些方法中是有用的。选择性结合并活化OX40的抗体在本专利技术的这些方法中是有用的。
[0015]抗PD
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L1抗体在本领域中是已知的。示例性抗PD...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种治疗方法，该治疗方法包括向对其有需要的患者给予：(i)免疫调节剂；以及(ii)靶向STAT3的反义化合物。2.根据权利要求1所述的方法，其中该免疫调节剂是一种免疫检查点抑制剂。3.根据权利要求1所述的方法，其中该免疫调节剂选自下组，该组由以下各项组成：抗PD
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L1抗体或其抗原结合片段；抗PD1抗体或其抗原结合片段；抗CTLA
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4抗体或其抗原结合片段；以及OX
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40激动剂。4.根据权利要求1所述的方法，其中该免疫调节剂选自：MEDI4736、MPDL3280A、2.7A4、AMP
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714、MDX
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1105、纳武单抗、派姆单抗、皮迪力单抗、BMS936559、MPDL3280A、曲美木单抗、伊匹木单抗以及OX40L FP。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的方法，其中该免疫调节剂是MEDI4736。6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中靶向STAT3的该反义化合物不抑制STAT1、STAT4或STAT6。7.根据权利要求1所述的方法，其中靶向STAT3的该反义化合物是一种反义寡核苷酸。8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中靶向STAT3的该反义化合物是AZD9150。9.根据权利要求1所述的方法，其中该患者患有癌症。10.根据权利要求9所述的方法，其中该癌症选自：肺癌包括非小细胞肺癌(NSCLC)、胰腺癌、结肠直肠癌、肝细胞癌(HCC)、头颈癌包括头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、以及淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞癌(DLBCL)。11.根据权利要求10所述的方法，其中该癌细胞表达PD
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L1。12.根据权利要求1所述的方法，其中对其有需要的该患者被鉴定为患有PD
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L1阳性的癌症。13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中该抗PD
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L1抗体是MEDI4736，并且靶向STAT3的该反义化合物是AZD9150。14.根据权利要求13所述的方法，其中向对其有需要的患者给予约1mg/kg与20mg/kg之间的MEDI4736或其抗原结合片段，以及约1mg/kg与10mg/kg之间的AZD9150。15.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：R维斯纳，PE麦库恩，PD莱恩，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：