阻断AP-1和EGFR相互作用的抑制剂及药物组合物制造技术

阻断AP

【技术实现步骤摘要】
阻断AP
‑
1和EGFR相互作用的抑制剂及药物组合物


[0001]本专利技术涉及一种阻断AP
‑
1和EGFR相互作用的抑制剂及药物组合物。

技术介绍

[0002]表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)定位于细胞质膜上，是表皮生长因子(Epidermal Growth Factor,EGF)和转化生长因子
‑
α(Transforming Growth Factor
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α,TGF
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α)的受体。EGFR与配体结合后，受体发生了二聚作用引发EGFR细胞内部区域酪氨酸残基的自磷酸化，自磷酸化后的EGFR激活下游信号通路，引发细胞的生长和增殖。EGFR在哺乳动物的发育中起到至关重要的作用，且参与维持成体器官中多种组织的正常机能。EGFR在肺癌、头颈癌、结直肠癌以及其他癌症患者的肿瘤组织中有过表达或突变的现象。例如30％
‑
50％的非小细胞肺癌(Non
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small
‑
cell lung carcinoma,NSCLC)东亚人种患者中表达EGFR突变。因此EGFR已成为一个主要的肿瘤诊断标志分子以及治疗靶点。
[0003]在世界范围内癌症是造成疾病死亡的主要原因。EGFR是一个主要的肿瘤诊断标志分子以及治疗靶点。目前临床应用的两类EGFR拮抗剂是：EGFR抗体和小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR tyrosine kinase inhibitors,EGFR TKIs)。EGFR抗体通过竞争性抑制配体与EGFR细胞外结构域的结合，从而抑制配体诱导的EGFR酪氨酸激酶的活化。而EGFR TKIs则是通过竞争性抑制ATP与EGFR细胞内酪氨酸激酶结构域的结合，从而抑制EGFR的活化以及下游信号通路的激活。
[0004]目前EGFR的拮抗剂在最初应用时十分有效，但大多数肿瘤患者最终会对这一EGFR靶向治疗法产生抗性。而这一抗性产生的主要原因是肿瘤细胞的EGFR产生突变从而弱化EGFR与药物之间的相互作用。目前,除了靶向T790M突变的第三代EGFR TKIs外，尚未有有效的治疗手段解决EGFR突变引起的抗药性。并且已知的EGFR拮抗剂对过表达野生型EGFR的肿瘤例如头颈癌的治疗效果并不显著。为了克服耐药性从而提高EGFR靶向治疗肿瘤的疗效，我们急需通过科学研究寻求一种全新的机制来抑制EGFR的活性。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于，提供一种能够阻断AP
‑
1和EGFR相互作用的抑制剂及药物组合物。
[0006]本专利技术所采用的技术方案是：构造一种可与AP
‑
1结合并应用于蛋白质相互作用的分析的多肽抑制剂，所述多肽抑制剂包括EGFR上的Y998残基及其周围残基。
[0007]在本专利技术提供的多肽抑制剂中，所述多肽抑制剂通过阻断AP
‑
1上与EGFR结合位点来抑制AP
‑
1与EGFR的结合以用于治疗癌症。
[0008]在本专利技术提供的多肽抑制剂中，所述癌症为非小细胞肺癌或其他由于EGFR信号通路异常导致的癌症。
[0009]根据本专利技术的另一方面，还提供一种药物组合物，所述药物组合物包括如上所述的多肽抑制剂和药用载体。
[0010]在本专利技术提供的药物组合物中，所述药物组合物用于治疗非小细胞肺癌或其他由于EGFR信号通路异常导致的癌症。
[0011]根据本专利技术的另一方面，还提供一种能够阻断EGFR和AP
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1之间相互作用的小分子抑制剂。
[0012]在本专利技术提供的小分子抑制剂中，所述小分子抑制剂通过阻断AP
‑
1上与EGFR结合位点来抑制AP
‑
1与EGFR的结合以用于治疗癌症。
[0013]在本专利技术提供的小分子抑制剂中，所述癌症为非小细胞肺癌或其他由于EGFR信号通路异常导致的癌症。
[0014]根据本专利技术的另一方面，还提供一种药物组合物，所述药物组合物包括根据如上所述的小分子抑制剂和药用载体。
[0015]在本专利技术提供的药物组合物中，所述药物组合物用于治疗非小细胞肺癌或其他由于EGFR信号通路异常导致的癌症。
[0016]本专利技术的能够阻断AP
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1和EGFR相互作用的抑制剂及药物组合物，具有以下有益效果：本专利技术能够阻断AP
‑
1和EGFR相互作用的多肽抑制剂、小分子抑制剂及药物组合物通过突变来抑制AP
‑
1与EGFR的结合从而可以用于非小细胞肺癌或其他由于EGFR信号通路异常导致的癌症治疗。
附图说明
[0017]为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图：
[0018]图1所示为网格蛋白的接合蛋白(AP
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1)调控EGFR从TGN上的输出的示意图，其中，尺度＝10微米；
[0019]图2是EGFR与AP
‑
1的结合在EGFR从TGN输出的过程中所起作用的示意图，其中，尺度＝10微米。
具体实施方式
[0020]下面详细描述本专利技术的实施方案。下面描述的实施方案是示例性的，仅用于解释本专利技术，而不能理解为对本专利技术的限制。实施方案中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
[0021]现在详细描述本专利技术的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本专利技术意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本专利技术范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本专利技术所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本专利技术。本专利技术绝不限于本专利技术所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
[0022]应进一步认识到，本专利技术的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行
了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本专利技术的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
[0023]除非另外说明，本专利技术所使用的所有科技术语具有与本专利技术所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本专利技术涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本专利技术。
[0024]除非另外说明，应当应用本专利技术所使用的下列定义。出于本专利技术的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种可与AP
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1结合并应用于蛋白质相互作用的分析的多肽抑制剂，其特征在于，所述多肽抑制剂包括EGFR上的Y998残基及其周围残基。2.根据权利要求1所述的多肽抑制剂，其特征在于，所述多肽抑制剂通过阻断AP
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1上与EGFR结合位点来抑制AP
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1与EGFR的结合以用于治疗癌症。3.根据权利要求2所述的多肽抑制剂，其特征在于，所述癌症为非小细胞肺癌或其他由于EGFR信号通路异常导致的癌症。4.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括根据权利要求1所述的多肽抑制剂和药用载体。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物用于治...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭玉松，王锦辉，汪末，
申请(专利权)人：香港科技大学深圳研究院，
类型：发明
国别省市：