包含胰高血糖素/GLP-l/GIP受体三重激动剂或其缀合物的高血脂症预防或治疗组合物及其使用方法技术

本发明专利技术涉及三重激动剂或其长效缀合物针对高血脂症的治疗用途，该三重激动剂作用于胰高血糖素、GLP

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含胰高血糖素/GLP
‑
l/GIP受体三重激动剂或其缀合物的高血脂症预防或治疗组合物及其使用方法


[0001]本专利技术涉及三重胰高血糖素/GLP
‑
l/GIP受体激动剂或其缀合物的用于治疗高血脂症的用途。

技术介绍

[0002]脂质包括胆固醇和甘油三酯，并且胆固醇分为低密度脂蛋白(LDL)胆固醇和高密度脂蛋白(HDL)胆固醇。关于这点，不同于其中血液中的胆固醇和甘油三酯水平超出正常范围(包括增加和减少)的血脂异常和其中血液中的总胆固醇水平高的高胆固醇血症，高血脂症是血液中的LDL胆固醇水平和甘油三酯水平中的一者高或两者均高的疾病的总称，并且区别于血脂异常和高胆固醇血症。因此，由于这些疾病的发病机制和患者状况彼此不同，需要采取不同的治疗和饮食控制方法。例如，在体内异常调节的脂质水平引起的血脂异常的情况下，异常低的胆固醇水平可能是个问题，并且以不同于高血脂症的方式经由饮食如摄取健康补充品的以增加生命活动所必需的胆固醇的水平是重要的。
[0003]当LDL胆固醇和/或甘油三酯的水平在血液中异常高时，其可能积聚在血管壁上，引起炎症，导致心血管疾病、脑血管疾病和外周动脉疾病。其中，心血管疾病和脑血管疾病以及癌症是韩国的三个主要死亡诱因。由于西式饮食习惯，高血脂症随着肥胖的上升而增加，并且高血脂症患者的数量在韩国每年增加10％。肥胖、饮酒等已知是高血脂症的诱因。其中，肥胖是最大的诱因。
[0004]为了预防和/或治疗高血脂症，已经做出各种努力来调节血脂水平。例如，他汀类(statins)——其通过作为HMG
‑
辅酶A还原酶(HMGCR)抑制剂而对胆固醇合成具有抑制效果，依泽替米贝(ezetimibe)——其通过在小肠中抑制Niemann
‑
Pick C1
‑
Like 1(NPC1L1)而对胆固醇的再吸收具有抑制效果，以及依洛尤单抗(evolocumab)——其抑制前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)(其抑制LDL吸收)已被开发并且用作治疗剂(US Endocrinology,2011；7(1):23
–
9,Am J Pharm Benefits.2010；2(4):267
–
274,N Engl J Med 2014；370:1809
–
1819)。
[0005]然而，利用他汀系药物治疗的不利之处在于胆固醇水平在许多情况下并未充分被其调节，并且高剂量或长期使用可导致肝毒性和肌病性障碍。使用依泽替米贝的不利之处在于其调节血脂水平的效果在临床实践中显著低于常规药物。依洛尤单抗据报导对在LDL受体(LDLR)中具有基因突变的患者无效。如上所述，由于目前商业化的药物仅作用于单一靶标，其在从具有基因突变的患者或具有非常高的高血脂症风险的患者的血液去除脂质时不是有效的。因此，需要开发作用于多个靶标并且在广范围的高血脂症患者中呈现功效的药物。
[0006]同时，胰高血糖素样肽
‑
l(GLP
‑
l)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)，作为代表性胃肠激素和神经激素，是参与根据食物摄入调控血糖浓度的物质。胰高血糖素，作为胰腺分泌的肽激素，也与这两种物质一起参与调控血糖浓度和脂质代谢。
[0007]具体地，GLP
‑
1，作为小肠在被食物摄入刺激时所分泌的激素，以血糖浓度依赖性方式促进胰腺分泌胰岛素并且帮助减低血糖浓度。此外，GLP
‑
1作为饱腹感因子，以通过减缓胃的消化和延迟胃排空时间来减少食物摄入。此外，已经报导在被给予大鼠时减少食物摄入和减轻体重的效果，并且这些效果经确认在正常和肥胖情况中表现相同，从而表明作为肥胖症治疗剂的潜力。
[0008]与GLP
‑
1一起，GIP，作为在食物摄入的剌激后分泌的胃肠激素，由42个氨基酸组成并且由小肠的K细胞分泌。已经报告GIP增加GLP
‑
1的活性和抑制炎症的效果——通过抑制肠细胞中的载脂蛋白B48(ApoB48)，导致小肠所吸收的脂质在毛细管中的释放减少。
[0009]当血糖水平因其他药物或疾病或者激素或酶的缺陷而下降时，胰腺产生胰高血糖素。胰高血糖素发出信号用于肝脏中糖原分解和随后的葡萄糖释放，以起到使血糖水平增加到正常范围的作用。除了增加血糖水平的效果外，还已经报告了胰高血糖素对压抑动物和人类的食欲和促进褐变(browning)脂肪细胞以及能量消耗的效果。

技术实现思路

[0010]技术问题
[0011]本专利技术的一个目的是提供用于预防或治疗高血脂症的药物组合物，其包括对胰高血糖素受体、胰高血糖素样肽
‑
1(GLP
‑
1)受体和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体具有活性的肽或其缀合物。
[0012]本专利技术的另一个目的是提供预防或治疗高血脂症的方法，包括向有需要的个体给予所述肽、其缀合物或包括其的组合物。
[0013]本专利技术的另一目的是提供所述肽、其缀合物或包括其的组合物在制备用于预防或治疗高血脂症的药物中的用途。
[0014]技术方案
[0015]本专利技术的一个方面提供用于预防或治疗高血脂症的药物组合物，其包括对胰高血糖素受体、胰高血糖素样肽
‑
1(GLP
‑
1)受体和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体具有活性的肽。
[0016]在一个具体的实施方式中，该肽的特征在于，添加到其的氨基酸序列是衍生自天然GLP
‑
1、天然GIP或天然exendin
‑
4的氨基酸序列。
[0017]在另一个具体的实施方式中，其特征在于，该肽是包括下述通式1所示的氨基酸序列的肽：
[0018]Xaa1
–
Xaa2
–
Xaa3
–
Gly
–
Thr
–
Phe
–
Xaa7
–
Ser
–
Asp
–
Xaa10
–
Ser
–
Xaa12
–
Xaa13
–
Xaa14
–
Xaa15
–
Xaa16
–
Xaa17
–
Xaa18
–
Xaa19
–
Xaa20
–
Xaa21
–
Phe
–
Xaa23
–
Xaa24
–
Trp
–
Leu
–
Xaa27
–
Xaa28
–
Xaa29
–...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于预防或治疗高血脂症的药物组合物，其包含对胰高血糖素受体、胰高血糖素样肽
‑
1(GLP
‑
1)受体和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体具有活性的分离的肽，其中所述肽包含由下述通式1表示的氨基酸序列：Xaa1
–
Xaa2
–
Xaa3
–
Gly
–
Thr
–
Phe
–
Xaa7
–
Ser
–
Asp
–
Xaa10
–
Ser
–
Xaa12
–
Xaa13
–
Xaa14
–
Xaa15
–
Xaa16
–
Xaa17
–
Xaa18
–
Xaa19
–
Xaa20
–
Xaa21
–
Phe
–
Xaa23
–
Xaa24
–
Trp
–
Leu
–
Xaa27
–
Xaa28
–
Xaa29
–
Xaa30
–
R1(通式1，SEQ ID NO:103)其中在以上通式1中，Xaa1是组氨酸(His，H)、4
‑
咪唑乙酰基(CA)或酪氨酸(Tyr，Y)，Xaa2是甘氨酸(Gly，G)、α
‑
甲基
‑
谷氨酸或氨基异丁酸(Aib)，Xaa3是谷氨酸(Glu，E)或谷氨酰胺(Gln，Q)，Xaa7是苏氨酸(Thr，T)或异亮氨酸(IIe，I)，Xaa10是亮氨酸(Leu，L)、酪氨酸(Tyr，Y)、赖氨酸(Lys，K)、半胱氨酸(Cys，C)或缬氨酸(Val，V)，Xaa12是赖氨酸(Lys，K)、丝氨酸(Ser，S)或异亮氨酸(Ile，I)，Xaa13是谷氨酰胺(Gln，Q)、酪氨酸(Tyr，Y)、丙氨酸(Ala，A)或半胱氨酸(Cys，C)，Xaa14是亮氨酸(Leu，L)、甲硫氨酸(Met，M)或酪氨酸(Tyr，Y)，Xaa15是半胱氨酸(Cys，C)、天冬氨酸(Asp，D)、谷氨酸(Glu，E)或亮氨酸(Leu，L)，Xaa16是甘氨酸(Gly，G)、谷氨酸(Glu，E)或丝氨酸(Ser，S)，Xaa17是谷氨酰胺(Gln，Q)、精氨酸(Arg，R)、异亮氨酸(Ile，I)、谷氨酸(Glu，E)、半胱氨酸(Cys，C)或赖氨酸(Lys，K)，Xaa18是丙氨酸(Ala，A)、谷氨酰胺(Gln，Q)、精氨酸(Arg，R)或组氨酸(His，H)，Xaa19是丙氨酸(Ala，A)、谷氨酰胺(Gln，Q)、半胱氨酸(Cys，C)或缬氨酸(Val，V)，Xaa20是赖氨酸(Lys，K)、谷氨酰胺(Gln，Q)或精氨酸(Arg，R)，Xaa21是谷氨酸(Glu，E)、谷氨酰胺(Gln，Q)、亮氨酸(Leu，L)、半胱氨酸(Cys)，C)或天冬氨酸(Asp，D)，Xaa23是异亮氨酸(Ile，I)或缬氨酸(Val，V)，Xaa24是丙氨酸(Ala，A)、谷氨酰胺(Gln，Q)、半胱氨酸(Cys，C))、天冬酰胺(Asn，N)、天冬氨酸(Asp，D)或谷氨酸(Glu，E)，Xaa27是缬氨酸(Val，V)、亮氨酸(Leu，L)、赖氨酸(Lys，K)或甲硫氨酸(Met，M)，Xaa28是半胱氨酸(Cys，C)、赖氨酸(Lys，K)、丙氨酸(Ala，A)、天冬酰胺(Asn，N)或天冬氨酸(Asp，D)，Xaa29是半胱氨酸(Cys，C)、甘氨酸(Gly，G)、谷氨酰胺(Gln，Q)、苏氨酸(Thr，T)、谷氨酸(Glu，E)或组氨酸(His，H)，Xaa30是半胱氨酸(Cys，C)、甘氨酸(Gly，G)、赖氨酸(Lys，K)或组氨酸(His，H)或不存在，以及R1是半胱氨酸(Cys，C)、GKKNDWKHNIT(SEQ ID NO:106)、m
–
SSGAPPPS
–
n(SEQ ID NO:107)或m
–
SSGQPPPS
–
n(SEQ ID NO:108)或不存在，其中m是
–
Cys
–
、
–
Pro
–
或
–
Gly
–
Pro
–
，以及n是
–
Cys
–
、
–
Gly
–
、
–
Ser
–
或
–
His
–
Gly
–
或不存在。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中在以上通式1中，Xaa14是亮氨酸或甲硫氨酸，并且Xaa15是半胱氨酸、天冬氨酸或亮氨酸。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中在以上通式1中，Xaa2是甘氨酸、α
‑
甲基
‑
谷氨酸或Aib，Xaa7是苏氨酸，Xaa10是酪氨酸、半胱氨酸或缬氨酸，Xaa12是赖氨酸或异亮氨酸，Xaa13是酪氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺或半胱氨酸，Xaa14是亮氨酸、半胱氨酸或甲硫氨酸，Xaa15是半胱氨酸、亮氨酸、谷氨酸或天冬氨酸，Xaa17是谷氨酰胺、精氨酸、异亮氨酸、半胱氨酸、谷氨酸或赖氨酸，Xaa18是丙氨酸、谷氨酰胺、精氨酸或组氨酸，Xaa19是丙氨酸、谷氨酰胺、缬氨酸或半胱氨酸，Xaa20是赖氨酸、精氨酸或谷氨酰胺，Xaa21是谷氨酸、谷氨酰胺、亮氨酸、半胱氨酸或天冬氨酸，Xaa23是异亮氨酸或缬氨酸，Xaa24是半胱氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、谷氨酸或天冬氨酸，以及Xaa27是亮氨酸或赖氨酸。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述肽是包含以下通式2的氨基酸序列的肽：Xaa1
–
Xaa2
–
Gln
–
Gly
–
Thr
–
Phe
–
Thr
–
Ser
–
Asp
–
Xaa10
–
Ser
–
Lys
–
Xaa13
–
Xaa14
–
Xaa15
–
Xaa16
–
Xaa17
–
Xaa18
–
Xaa19
–
Xaa20
–
Xaa21
–
Phe
–
Xaa23
–
Xaa24
–
Trp
–
Leu
–
Leu
–
Xaa28
–
Xaa29
–
Xaa30
–
Xaa31
–
Ser
–
Ser
–
Gly
–
Gln
–
Pro
–
Pro
–
Pro
–
Ser
–
Xaa40(通式2，SEQ ID NO:104)其中在以上通式2中，Xaa1是4
‑
咪唑乙酰基、组氨酸或酪氨酸，Xaa2是甘氨酸、α
‑
甲基
‑
谷氨酸或Aib，Xaa10是酪氨酸或半胱氨酸，Xaa13是丙氨酸、谷氨酰胺、酪氨酸或半胱氨酸，Xaa14是亮氨酸、甲硫氨酸或酪氨酸，Xaa15是天冬氨酸、谷氨酸或亮氨酸，Xaa16是甘氨酸、谷氨酸或丝氨酸，Xaa17是谷氨酰胺、精氨酸、异亮氨酸、谷氨酰胺、半胱氨酸或赖氨酸，Xaa18是丙氨酸、谷氨酰胺、精氨酸或组氨酸，Xaa19是丙氨酸、谷氨酰胺、半胱氨酸或缬氨酸，Xaa20是赖氨酸、谷氨酰胺或精氨酸，Xaa21是半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、亮氨酸或天冬氨酸，Xaa23是异亮氨酸或缬氨酸，Xaa24是半胱氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺或谷氨酸，Xaa28是赖氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺或天冬氨酸，Xaa29是甘氨酸、谷氨酰胺、半胱氨酸或组氨酸，Xaa30是半胱氨酸、甘氨酸、赖氨酸或组氨酸，Xaa31是脯氨酸或半胱氨酸，以及Xaa40是半胱氨酸或不存在。5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中在以上通式1中，Xaa2是甘氨酸、α
‑
甲基
‑
谷氨酸或Aib，Xaa7是苏氨酸，Xaa10是酪氨酸、半胱氨酸或缬氨酸，Xaa12是赖氨酸或异亮氨酸，Xaa13是酪氨酸、丙氨酸或半胱氨酸，Xaa14是亮氨酸或甲硫氨酸，Xaa15是半胱氨酸或天冬氨酸，Xaa17是谷氨酰胺、精氨酸、异亮氨酸、半胱氨酸或赖氨酸，Xaa18是丙氨酸、精氨酸或组氨酸，Xaa19是丙氨酸、谷氨酰胺或半胱氨酸，Xaa20是赖氨酸或谷氨酰胺，Xaa21是谷氨酸、半胱氨酸或天冬氨酸，Xaa23是缬氨酸，Xaa24是丙氨酸、谷氨酰胺、半胱氨酸、天冬酰胺或天冬氨酸，以及Xaa27是亮氨酸或赖氨酸。6.根据权利要求2所述的药物组合物，其中在以上通式2中，Xaa13是丙氨酸、酪氨酸或半胱氨酸，Xaa15是天冬氨酸或谷氨酸，Xaa17是谷氨酰胺、精氨酸，半胱氨酸或赖氨酸，Xaa18是丙氨酸、精氨酸或组氨酸，Xaa21是半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺或天冬氨酸，Xaa23是异亮氨酸或缬氨酸，Xaa24是半胱氨酸、谷氨酰胺或天冬酰胺，Xaa28是半胱氨酸、天冬酰胺或天冬氨酸，Xaa29是谷氨酰胺、半胱氨酸或组氨酸，以及Xaa30是半胱氨酸、赖氨酸或组氨酸。7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中在以上通式1中，Xaa2是α
‑
甲基
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谷氨酸或Aib，Xaa7是苏氨酸，Xaa10是酪氨酸或半胱氨酸，Xaa12是赖氨酸或异亮氨酸，Xaa13是酪氨酸、丙氨酸或半胱氨酸，Xaa14是亮氨酸或甲硫氨酸，Xaa15是半胱氨酸或天冬氨酸，Xaa16是谷氨酸，Xaa17是精氨酸、异亮氨酸、半胱氨酸或赖氨酸，Xaa18是丙氨酸、精氨酸或组氨酸，Xaa19...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹孝相，金正国，李雅揽，金尚允，
申请(专利权)人：韩美药品株式会社，
类型：发明
国别省市：