Tim-4调控胆固醇合成中的应用制造技术

本发明专利技术属于分子生物学和生物医学技术领域，具体涉及Tim

【技术实现步骤摘要】
Tim
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4调控胆固醇合成中的应用


[0001]本专利技术属于分子生物学和生物医学
，具体涉及Tim
‑
4调控胆固醇合成中的应用。

技术介绍

[0002]公开该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
[0003]胆固醇是生物体内重要的脂质分子，它不仅是细胞膜的组分，还是类固醇激素、胆汁酸等物质的合成前体，对细胞的正常结构维持和功能发挥具有重要的调控作用。胆固醇稳态由从头合成、摄取、小肠吸收、逆向转运及酯化储存动态维持。
[0004]胆固醇从头合成起始于乙酰辅酶A。固醇调节原件结合蛋白2(SREBP2)作为胆固醇合成过程中的总调节因子，可启动多种胆固醇合成酶的表达。未活化的SREBP2前体形式定位于内质网，与SREBP裂解激活蛋白(SCAP)结合。当细胞内胆固醇含量较高时，内质网定位的胰岛素诱导基因(Insigs)与SCAP结合，将SCAP
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SREBP2复合物滞留于内质网。相反，当细胞内胆固醇含量降低时，SCAP构象改变，与Insigs解离，同时结合COPII囊泡组分，SCAP
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SREBP2复合体被转运至高尔基体。高尔基体定位的金属蛋白酶S1P和S2P依次切割SREBP2，释放出其NH2端结构域，作为活化形式的SREBP2入核启动下游靶基因的转录。
[0005]巨噬细胞中胆固醇代谢与巨噬细胞的功能发挥密切相关。巨噬细胞内胆固醇积累促进TLR信号转导和M1极化。脂质合成上调增强巨噬细胞的吞噬能力。因此，巨噬细胞中胆固醇代谢异常能够引发多种疾病。在肿瘤微环境中，胆固醇代谢重编程介导肿瘤相关巨噬细胞的招募和活化，对肿瘤进展具有重要的调控作用。在卵巢癌细胞中，胆固醇流出促进肿瘤相关巨噬细胞向M2表型极化。在B16黑色素瘤中，补充载脂蛋白A(ApoA
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I)能将肿瘤相关巨噬细胞从M2转化为M1表型。动脉粥样硬化是由载脂蛋白沉积在血管内壁引发的慢性炎症反应，能够导致多种心血管疾病。在动脉粥样硬化发生的过程中，巨噬细胞通过摄取载脂蛋白并转化为泡沫细胞，泡沫细胞在血管内膜不断积聚从而形成动脉粥样硬化斑块。在阿尔兹海默症中，星形胶质细胞产生的胆固醇是控制β
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淀粉样蛋白产生的必要条件。在星形胶质细胞中敲除SREBP2显著降低了β
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淀粉样蛋白的产生。以上研究证实，巨噬细胞内胆固醇稳态参与调控多种疾病，靶向巨噬细胞的胆固醇稳态有望成为多种疾病的治疗靶点。
[0006]T
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cell immunoglobulin and mucin domain
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containing molecule 4(Tim
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4)属于黏蛋白家族，主要表达于抗原提呈细胞如巨噬细胞和树突状细胞的表面。Tim
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4对维持巨噬细胞的功能及稳态至关重要。一方面，Tim
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4可作为磷脂酰丝氨酸(PtdSer)受体促进巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬。另一方面，Tim
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4能够抑制巨噬细胞促炎功能的发挥，从而抑制ConA诱导的肝炎、内毒素休克及缺血再灌注损伤。然而，专利技术人发现，Tim
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4在巨噬细胞胆固醇调控中的应用尚未有相关研究报道。

技术实现思路

[0007]针对现有技术中存在的不足，本专利技术目的在于提供Tim
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4调控胆固醇合成中的应用，本专利技术通过研究，首次发现Tim
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4促进巨噬细胞内胆固醇合成，Tim
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4缺失显著降低巨噬细胞中胆固醇含量，抑制胆固醇合成通路总调节因子SREBP2的活化及其下游酶的表达。机制上，Tim
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4能够结合定位于内质网上的SREBPs伴随蛋白SCAP和转位抑制蛋白Insig1，抑制SCAP和Insig1的结合，从而促进SREBP2从内质网到高尔基体的转运，最终增强了SREBP2的活化。基于上述研究成果，从而完成本专利技术。
[0008]为了实现上述技术目的，本专利技术提供的技术方案如下：
[0009]本专利技术的第一个方面，提供Tim
‑
4相关生物材料在如下任意一种或多种中的应用：
[0010]a1)制备用于调控巨噬细胞胆固醇合成产品中的应用；
[0011]a2)调控巨噬细胞胆固醇合成。
[0012]其中，所述Tim
‑
4相关生物材料为如下a)
‑
c)中任意一种或多种：
[0013]a)Tim
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4；
[0014]b)促进Tim
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4基因及其表达产物表达和/或活性提高的物质；
[0015]c)抑制Tim
‑
4基因及其表达产物表达和/或活性降低的物质。
[0016]本专利技术的第二个方面，提供促进Tim
‑
4基因及其表达产物表达和/或活性提高的物质在如下任意一种或多种中的应用：
[0017]b1)促进巨噬细胞中SREBP2的活化；
[0018]b2)抑制巨噬细胞中的Insig1
‑
SCAP的结合；
[0019]b3)促进巨噬细胞中的SCAP
‑
SREBP2的转位；
[0020]b4)促进巨噬细胞胆固醇合成和/或积累。
[0021]本专利技术的第三个方面，提供抑制Tim
‑
4基因及其表达产物表达和/或活性降低的物质在如下任意一种或多种中的应用：
[0022]c1)抑制巨噬细胞中SREBP2的活化；
[0023]c2)促进巨噬细胞中的Insig1
‑
SCAP的结合；
[0024]c3)抑制巨噬细胞中的SCAP
‑
SREBP2的转位；
[0025]c4)抑制巨噬细胞胆固醇合成和/或积累。
[0026]其中，上述第二和第三方面的具体应用可以以制备相应试验试剂的形式存在，所述试验试剂可供基础研究使用，诸如构建胆固醇相关巨噬细胞模型等，从而便于进一步进行基础研究，具有良好的实际应用。
[0027]本专利技术的第四个方面，提供一种促进巨噬细胞胆固醇合成和/或积累的方法，所述方法包括：促进所述巨噬细胞表达Tim
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4和/或其表达产物。
[0028]本专利技术的第五个方面，提供一种抑制巨噬细胞胆固醇合成和/或积累的方法，所述方法包括：抑制所述巨噬细胞表达Tim
‑
4和/或其表达产物。
[0029]上述一个或多个技术方案的有益技术效果：
[0030]上述技术方案提供Tim
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4调控胆固醇合成中的应用，具体的，本专利技术通过研究发现，Tim
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4作为巨噬细胞胆固醇合成的正向调控因子，促进巨噬细胞内胆固醇本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.Tim
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4相关生物材料在如下任意一种或多种中的应用：a1)制备用于调控巨噬细胞胆固醇合成产品中的应用；a2)调控巨噬细胞胆固醇合成。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述Tim
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4相关生物材料为如下a)
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c)中任意一种或多种：a)Tim
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4；b)促进Tim
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4基因及其表达产物表达和/或活性提高的物质；c)抑制Tim
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4基因及其表达产物表达和/或活性降低的物质。3.如权利要求2所述应用，其特征在于，所述b)中，所述促进Tim
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4基因及其表达产物表达和/或活性提高的物质包括采用基于基因特异性Mimics技术上调Tim
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4表达的物质；包括人工合成Tim
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4的短发夹RNA或上调Tim
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4表达的启动子或者慢病毒；还包括化合物类激活剂或促进剂。4.如权利要求2所述应用，其特征在于，所述c)中，所述抑制Tim
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4基因及其表达产物表达和/或活性降低的物质包括针对Tim
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4的RNA干扰分子或反义寡核苷酸、小分子抑制剂、siRNA，实施慢病毒感染或基因敲除的物质以及针对Tim
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4本身或其上下游分子的特异性抗体，包括抗Tim
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：高立芬，王樱淳，马春红，梁晓红，岳学田，武专昌，李春阳，王玉珍，丁璐，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：