治疗疾病的方法和组合物技术

本发明专利技术涉及用于与糖尿病、高脂血症和各种心血管紊乱有关的血管并发症的治疗干预的新方法和组合物，所述各种心血管紊乱包括但不局限于顽固性高血压、冠心病、肺动脉高压症、充血性心力衰竭和溶血性贫血。更具体而言，本申请的说明书描述了用包含ＢＨ４及其衍生物的组合物治疗这样的血管紊乱的方法和组合物。本发明专利技术旨在提供ＢＨ４与其他治疗方案的联合疗法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术主要涉及血管疾病的治疗干预。更具体而言，本专利技术涉及用 于治疗与血管功能障碍有关的内皮功能障碍的方法和组合物。
技术介绍
糖尿病及其心血管并发症是美国和西方世界死亡和发病的主要原 因。这些疾病的发展与一些致病因素有关，包括疾病的遗传易感性、性 别、诸如吸烟和饮食等生活方式因素、年龄、胰岛素抵抗、高血压和高 血脂(包括高胆固醇血症)。糖尿病和相关的心血管疾病的治疗可选方案包括各种治疗药物，例 如降胆固醇药物(如，他汀类)、血管活性药物(如，PPAR-y配体、p-阻断剂)、ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂、钙通道阻断剂、维 生素和抗氧化剂(如，烟酸、抗坏血酸或维生素C)。用他汀药物降低血 浆胆固醇的基本原理无法解释为什么冠心病发作通常出现在阻塞并不严 重的个体中，以及为什么阻塞并不发生在毛细管或静脉中。使用时，他 汀药物仅能将冠心病事件再次发生的风险降低30% 40%。血管活性药 物的基本原理是通过直接或间接作用于血管的和/或心脏的平滑肌从而 减小血管的血流阻力来降低血压。然而，这样的药物并不治疗高血压和 不正常血流的起因，而是试图降低该紊乱造成的影响。这样的药物通过 压力感受性反射刺激交感神经系统，从而使心率和心肌收縮力增加，这并不是有益的或所希望的效果。维生素E、维生素C、普罗布考(probucol) 和(3-胡萝卜素构成了目前用于治疗糖尿病的大多数抗氧化剂。然而，不 幸的是，单独施用或与其他药剂联合施用时，这些药剂中没有一个能充 分地解决细胞(即，皮肤或内皮)功能障碍和其他氧化应激介导的病症。 由于它们的作用方式、组织吸收和其他相关特征，所有目前可用的抗 氧化剂都只能间接影响内皮源舒张因子代谢，并且仅作用于某些活性氧 (ROS)。此外，如果给药剂量不正确，它们对疾病进程会有不利影响。而且，目前对这些紊乱的治疗是短期的，长期效力严重不足。至今 为止，将治疗药物用于糖尿病和相关的心脏中心血管系统和外周血管系 统的急性和慢性闭塞性血管疾病时并没有有效地产生有利的长期效果， 并且无法治疗潜在的病症或将血管的结构和功能恢复到正常状态。所述各治疗药物在对患者具有一些有利效果的同时也存在严重的副 作用，并且通常需要以较高的非生理剂量给药。这些副作用通常与剂量 有关。上述那些种类的治疗药物的不良反应包括低血糖症、肾功能障碍、 肌病(包括横纹肌溶解)、肝中毒、气道阻力和孕妇服用后的致畸作用。 这样的药物的其他副作用包括头痛、心悸、焦虑、轻度抑郁、心肌梗塞、 充血性心力衰竭、疲劳和虚弱。此外，药理剂量对疾病活动性的初始分 子起因的影响可能不具有特异性，而且对疾病的疗效范围——取决于若 干因素——也有局限。某些情况下，所述不良反应可能如脸红和消化不 良一样普通，但会使患者对治疗方案严重缺乏依从性。为了抵消药物的 不良反应，已提出各种联合治疗法作为治疗可选方案。因此，仍需要持续有效且具有特异性的药剂在不造成严重的不良反 应的情况下治疗作为血管疾病的病因的内皮功能障碍。本专利技术的目的是 满足这样的需求。
技术实现思路
一般而言，本专利技术描述了对导致血管疾病的内皮功能障碍的治疗干 预。本专利技术旨在提供用于治疗患有特征在于内皮功能障碍的疾病或紊乱 的对象的组合物和方法，所述方法包括将包含四氢生物蝶呤(BH4)或其前体或衍生物的组合物单独施用于所述对象或与治疗剂一起联合施用于所述对象，其中与不施用所述含BH4的组合物的情况下的所述内皮功能障碍相比，所述施用可有效缓解所述对象的内皮功能障碍。本专利技术还要提 供一种治疗患有内皮功能障碍的对象的方法，所述方法包括单独施用可增强血管舒张物一氧化氮(NO)的产生的一种因子或多种因子的组合，或 将所述一种因子或多种因子的组合与治疗剂一起联合施用。在一个方案中，本专利技术提供一种治疗被诊断为患有与糖尿病有关的 血管并发症的对象的方法，所述方法包括单独施用BH4或其前体或其衍 生物，或将BH4或其前体或其衍生物与其他药剂联合施用，其中所述药 剂是治疗剂或可增强血管舒张剂一氧化氮(NO)产生的因子。在一个实施方式中，与糖尿病有关的血管并发症包括但不局限于一 般的血管功能紊乱，例如异常的血管顺应性、内皮功能障碍和高血压； 顽固性高血压以及胰岛素敏感性和血糖控制的紊乱。在另一个实施方式 中，与糖尿病有关的血管并发症包括但不局限于异常的外周灌注，例如 间歇性跛行、外周灌注减少、皮肤血液流动减少和伤口愈合不全。在另 一个实施方式中，与糖尿病有关的血管并发症包括但不局限于心脏病， 例如充血性心力衰竭、有或没有充血性心力衰竭的肺动脉高压症、与运 动相关的心绞痛、冠心病以及相关的动脉粥样硬化症；眼疾病，例如视 神经萎縮和由糖尿病引起的视网膜病变；以及肾病，例如由糖尿病引起 的肾病中的微量白蛋白尿、肾衰竭和肾小球滤过率减少。在一个相关的实施方式中，所述治疗剂是用于治疗糖尿病的药剂， 包括但不局限于可改善胰岛素敏感性的药剂，例如PPAR-y配体(噻唑烷 酮类、格列酮类、曲格列酮类、罗格列酮(文迪雅)和吡格列酮)；胰岛 素促泌剂，例如磺脲类(格列喹酮、甲苯磺丁脲、格列美脲、氯磺丙脲、 格列吡嗪、格列本脲和醋磺己脲)和格列奈类(美格列奈、瑞格列奈、 那格列奈)；以及降低肝葡萄糖产生的药剂，例如二甲双胍。在第二方案中，本专利技术提供治疗被诊断为患有与糖尿病无关的血管 疾病的对象的方法，所述方法包括单独施用BH4或其前体或其衍生物， 或将BH4或其前体或其衍生物与其他药剂联合施用，其中所述药剂是治疗剂或可增强血管舒张物一氧化氮(NO)产生的因子。这样的与糖尿病无 关的血管疾病选自由肺血管疾病、溶血性贫血、中风和相关的缺血'性血 管疾病(例如中风、心脏病或冠心病、动脉硬化或外周血管疾病)、血栓 症、与移植相关的内皮功能障碍以及心脏病或冠心病组成的组。在一个 实施方式中，肺血管疾病包括但不局限于镰状细胞性贫血和其他血红蛋 白病中的肺动脉高压症、特发性肺动脉高压症和新生儿持续肺动脉高压 症(PPHN)。在另一个实施方式中，溶血性贫血包括遗传性溶血性贫血和 获得性溶血性贫血。遗传性溶血性贫血包括但不局限于镰状细胞性贫血、 地中海贫血、由G6PD缺乏、丙酮酸激酶缺乏导致的溶血性贫血、遗传 性椭圆形红细胞增多症、遗传性球形红细胞增多症、遗传性口形红细胞 增多症、遗传性卵形红细胞增多症、阵发性睡眠型血红蛋白尿症以及血 红蛋白镰状细胞(SC)病。获得性溶血性贫血包括但不局限于微血管性溶 血性贫血、特发性自身免疫性溶血性贫血、由化学制剂或物理因素或装 置(左心室辅助装置、机械心脏瓣膜和旁路装置)导致的非免疫性溶血 性贫血以及继发性免疫性溶血性贫血。在另一个实施方式中，中风和相关的缺血性血管疾病包括但不局限 于血管痉挛，例如中风后的脑血管痉挛。血栓症包括但不局限于血栓形 成、血栓症、血凝固(clotting)和血凝结(coagulation)。在另一个实施 方式中，与移植相关的内皮功能障碍包括但不局限于实体器官移植后的 血管功能障碍和环孢霉素A诱导的内皮功能障碍。在另一个实施方式中， 心脏病和冠心病包括但不局限于充血性心力衰竭、与高胆固醇血症有关 的血管功能障碍和心绞痛，以及与吸烟有关的血管功能障碍和心绞痛。在一个相关的实施方式中，所述治疗剂是用本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗内皮功能障碍的方法，所述方法包括以可治疗所述内皮功能障碍的有效量对需要该治疗的人施用（６Ｒ）－四氢生物蝶呤的步骤。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-12-5 60/742,578;US 2006-2-3 60/764,979;US 1.一种治疗内皮功能障碍的方法，所述方法包括以可治疗所述内皮功能障碍的有效量对需要该治疗的人施用(6R)-四氢生物蝶呤的步骤。2. 如权利要求l所述的方法，其中，所述内皮功能障碍是高血压。3. 如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中，所述的人患有II型糖尿病。4. 如权利要求1 3中任一项所述的方法，其中，所述施用是以口 服的方式进行的。5. 如权利要求1 4中任一项所述的方法，其中，所述治疗的有效 量是每天大于3 mg/kg 每天约15 mg/kg。6. 如权利要求1 4中任一项所述的方法，其中，所述治疗的有效 量是每天大于3 mg/kg 每天约10 mg/kg。7. 如权利要求1 3中任一项所述的方法，其中，以每天约5mg/kg 的总剂量口服施用所述(6R》四氢生物蝶呤。8. 如权利要求1 3中任一项所述的方法，其中，以每天约10mg/kg 的总剂量口...

【专利技术属性】
技术研发人员：丹尼尔I奥本海默，艾米尔D卡基斯，亚历杭德罗多勒恩鲍姆，
申请(专利权)人：生物马林药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]