腺苷衍生物、用于合成其的方法和包含其作为活性成分的用于预防和治疗炎症疾病的药物组合物技术

本发明专利技术公开了腺苷衍生物，用于合成其的方法和包括其作为活性成分的药物组合物，所述药物组合物用于预防和治疗炎症疾病。所述腺苷衍生物对于腺苷受体特别是Ａ３腺苷受体具有高结合亲和性和选择性，起Ａ３腺苷受体拮抗剂的作用，并且显示出抗炎活性。因此，所述腺苷衍生物用于预防和治疗炎症疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及腺苷衍生物，尤其涉及显示出对特异性A3腺苷受体的高结合亲和性和选择性的腺苷衍生物及其可药用盐。而且，本专利技术涉及一种合成腺苷衍生物的方法和用于预防和治疗炎症疾病的药物组合物，其包括腺苷衍生物或其可药用盐。
技术介绍
腺苷是一种调节细胞信号的配体，其通过位于细胞膜中的特异性腺苷受体产生多种生理功能。腺苷是一种细胞外物质，在多个身体系统中充当神经递质，典型地起补偿某些器官的过度活动和保护身体免于压力的有害效应的作用(Jacobson，K.A.等人，J.Med.Chem.，35，407-422，1992)。这些功能是基于其中通过细胞内和细胞外ATP(三磷腺苷)的脱磷酸作用形成的腺苷减少细胞能量和增加氧供应的一部分负反馈环路。腺苷在维持器官比如脑、心脏和肾脏的内环境稳定中起重要作用。例如，当从外部给药至脑时，已证实腺苷激动剂显示出神经保护作用，并且也发现其参与疼痛、识别、运动和睡眠。 迄今，药理学研究和分子克隆研究揭示了两种类型(P1和P2)的腺苷受体。在调节信号转导中，P1受体适合于腺苷，而P2受体适合于ATP、ADP、UTP和UDP。已经鉴定了P1受体的四个亚型。可以根据配体亲和性、在体内的分布和作用途径将它们分成A1、A2和A3，可进一步将A2分成A2A和A2B。这些腺苷受体是G蛋白-偶合受体家族的成员。已经使用多种选择性配体揭示了腺苷A1、A2A和A2B受体的药理学功能。就A3受体而言，其是在1992年首次鉴定的(Zhou，Q.Y，等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，U.S.A.，89，7432-7436，1992)，并且已经广泛地研究了其病理生理学功能。 腺苷A1和A2受体激动剂，大多数来源于腺苷，已经被深入地研究用于降血压剂、用于精神病和心律失常的治疗剂、脂类代谢抑制剂(用于糖尿病的治疗剂)和神经保护剂。另一方面，衍生自黄嘌呤或两种或多种稠合的杂环化合物形式的它们的拮抗剂被研究作为平喘药、抗抑郁药、抗心律不齐药、肾脏保护剂、用于帕金森病的药物和智力增强剂。尽管进行了广泛的研究，但是只开发了少数市售产品，包括用于治疗室上性心动过速的腺苷本身，和腺苷转运抑制药物双嘧达莫，其用作华法林在预防心切开术后血液凝固中的辅助药物。腺苷衍生物商业化发展进行缓慢的原因是因为腺苷受体分布遍及身体内，其活化伴随有多种药理活性。简言之，不存在能够只活化期望组织的腺苷受体的化合物。 与其作用是众所周知的A1和A2相比，最近鉴定的腺苷A3受体的功能仍然是未知的。为了开发腺苷A3受体的选择性配体，进行了大量的研究。在这点上，目前使用三种放射标记的配体ABA(N6-(4-氨基-3-碘苄基)-腺苷)、APNEA(N6-2-(4-氨基-3-碘苯基)-乙基腺苷)和AB-MECA(N6-(4-氨基-3-碘苄基)-腺苷-5’-N-甲基甲酰胺)进行腺苷A3受体的药理学研究。例如，通过对放射标记的配体的研究发现，当在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中表达时，A3受体抑制腺苷酸环化酶，一种由ATP生成cAMP的酶。而且，当由激动剂活化时，证实A3受体介导鸟苷三磷酸-依赖性磷脂酶C的活化，该酶为一种催化脑中的磷脂酰肌醇降解成肌醇三磷酸和二酰甘油(DAG)的酶(Ramkumar，V.等人，J.Biol.Chem.，268，168871-168890，1993；Abbracchio，M.P.等人，MoI.Pharmacol.，48，1038-1045，1995)。这些发现显示了在脑缺血中，当A3受体活化时，存在其介导的反应途径的可能性。原因是该第二信使系统起引起脑缺血中神经损伤的反应途径的作用。而且，已知A3受体激动剂预防脑疾病比如癫痫和保护心脏，以及抑制炎症介质TNF-α(肿瘤坏死因子)的释放和MIP-1α、白细胞介素-12和干扰素-γ(全都起炎症介质的作用)的生成。另一方面，A3腺苷受体的失活会引起炎症因子的释放，比如从肥大细胞释放组胺，支气管收缩和免疫细胞的细胞凋亡。因此，A3腺苷拮抗剂具有作为抗炎剂和平喘药的候选物的可能性。因此，认为具有药理选择性的化合物是用于治疗多种疾病的药物，所述疾病包括哮喘、炎症、脑缺血、心脏病、癌症等。 核苷基化合物N6-(3-碘苄基)-5’-(N-甲基氨基甲酰基)-腺苷(IB-MECA)和N6-(3-碘苄基)-2-氯-5’-(N-甲基氨基甲酰基)-腺苷(CI-IB-MECA)是代表性的人类腺苷A3激动剂，其显示出对A3腺苷受体比对A1和A2腺苷受体更高的亲和性和选择性。另一方面，最有效的和选择性的人类A3腺苷受体拮抗剂具有非-嘌呤系(purinergic)杂环骨架化合物。然而，发现几乎所有的非-嘌呤系杂环人类A3腺苷拮抗剂对大鼠A3腺苷受体诱导弱的或无效的活性，因此，其不适于在小动物模型中评价，而是开发临床应用的药物所必需的(Baraldi，P.G.等人，Curr.Med.Chem.，12，1319-1329，2005)。 然而，因为与非-嘌呤系杂环拮抗剂相比，具有核苷骨架的A3AR拮抗剂显示出与种类无关的高亲和性和选择性，其对于动物试验的适用性使得核苷骨架-基A3AR拮抗剂成为优选的药物候选物。因此，存在基于核苷化合物开发选择性的A3拮抗剂的需要。 通过各种上述研究，本专利技术人发现用于A3腺苷受体激动作用，核苷化合物必须具有在糖部分5位的N-甲基氨基甲酰基和在嘌呤部分6位被芳基氨基或烷基氨基取代的基团，如在代表性物质IB-MECA和Cl-IB MECA中所具有的。因为，由于在糖部分5位的N-甲基氨基甲酰基形成氢键而引起构象变化对于受体的激动作用是必要的(Kim，S-K.等人，J.MoI.Graph.Model.，25，562-577，2006)，在糖部分5位没有N-甲基氨基甲酰基的化合物被认为是A3腺苷受体拮抗剂的很好的候选物。 通过对A3腺苷受体配体和药物效果的充分深入的研究，发现基于其构效关系选择的特异性腺苷衍生物具有对A3腺苷受体比对A1或A2腺苷受体高的结合亲和性和选择性，且可以起A3腺苷受体的选择性拮抗剂作用，因而显示出对炎症疾病的高治疗作用，从而完成了本专利技术。
技术实现思路
技术问题 本专利技术的目的是提供一种新的腺苷衍生物，用于合成其的方法和包含其作为活性成分的药物组合物，所述腺苷衍生物起选择性A3腺苷受体拮抗剂作用，显示出对炎症疾病的治疗活性，所述药物组合物用于预防和治疗炎症疾病。 技术方案 一方面，本专利技术提供了一种下述化学式1代表的新的腺苷衍生物或其可药用盐。 其中，A为O或S； R为未取代的或独立地或选择性地被一个或多个C6～C10芳基取代的直链或支链的C1～C5烷基，未取代的或独立地或选择性地被卤素或一个或多个直链或支链的C1～C4烷氧基取代的苄基，或羟基羰基-取代的苄基；和Y为H或卤素原子。 另一方面，本专利技术提供了一种用于合成新的腺苷衍生物或其可药用盐的方法。 进一步，本专利技术提供了一种用于A3腺苷受体拮抗剂，其包括腺苷衍生物或其可药用盐。 更进一步，本专利技术提供了一种用于预防和治疗炎症疾病的药物组合物，其包括作为活性成分的腺苷衍生物或其可药用盐。 如下给出了本专利技术的详细说明。 一方面，本专利技术涉及下述化学式1代表的腺苷衍生物本文档来自技高网...

【技术保护点】
下述化学式１代表的腺苷衍生物或其可药用盐：　　［化学式１］　　＊＊＊　　其中，　　Ａ为Ｏ或Ｓ，　　Ｒ为未取代的或独立地或选择性地被一个或多个Ｃ↓［６］～Ｃ↓［１０］芳基取代的直链或支链的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［５］烷基，未取代的或独立地或选择性地被卤素或一个或多个直链或支链的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烷氧基取代的苄基，或羟基羰基－取代的苄基；以及　　Ｙ为Ｈ或卤素原子。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：郑乐臣，金惠玉，肯尼思A雅各布森，崔承雅，
申请(专利权)人：FM治疗股份有限公司，美国政府健康与人类服务部秘书处，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]