本文公开了诸如式ＬＸ～ＬＸＩＶ合物的本发明专利技术的化合物及其可药用盐、异构体或前药，所述化合物及其可药用盐、异构体或前药可用作肝脏Ｘ受体（ＬＸＲ）和法尼醇Ｘ受体（ＦＸＲ）的活性的调节剂，其中Ｒ↑［００］、Ｒ↑［２００］、Ｒ↑［４００］、Ｒ↑［５００］、Ｊ↑［１１］、Ｊ↑［２１］、Ｇ↑［１］、Ｇ↑［２１］和Ｑ如本文所定义。还公开了含有所述化合物的药物组合物和该化合物的使用方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求于2006年12月8日提交的美国临时申请60/869,198的优先权权益。
技术实现思路
本专利技术涉及调节肝脏X受体(LXR)和/或法尼醇(X)受体(FXR)的活性的化合物。本专利技术还提供了包括本专利技术化合物的药物组合物和利用这些组合物来调节肝脏X受体和法尼醇X受体的活性的方法。具体而言，本专利技术提供了用于调节LXR和/或FXR的活性的吡唑和咪唑异构体和衍生物。
技术介绍
核受体 核受体是在结构和功能上相关的调节蛋白的超家族，并且是例如类固醇、类视色素、维生素D和甲状腺激素的受体(参见，例如，Evans(1988)Science 240889-895)。这些蛋白与顺式作用的元件(cis-actingelement)在其靶标基因的启动子中结合，并调节应答于所述受体配体的基因表达。 可基于核受体的DNA结合性质而将其分类(参见，例如Evans，同上和Glass(1994)Endocr.Rev.15391-407)。例如，一类核受体包括糖皮质激素、雌激素、雄激素、孕激素和盐皮质激素受体，这些受体作为同二聚体而与以反转重复序列排列的激素应答单元(HRE)结合(参见，例如，Glass，同上)。第二类受体包括受视黄酸、甲状腺激素、维生素D3、脂肪酸/过氧化物酶体增殖物(例如，过氧化物酶体增殖物激活受体或PPAR)和蜕皮激素激活的那些，其作为与普通伴侣类视色素X受体(即，RXR，也称作9-顺式视黄酸受体；参见，例如，Levin等，(1992)Nature 355359-361，和Heyman等，(1992)Cell 68397-406)的异二聚体而与HRE结合。 RXR在核受体中是独特的，因为它们作为同二聚体与DNA结合，并且许多其它核受体与DNA的结合需要它们作为异二聚体伴侣(参见，例如，Mangelsdorf等，(1995)Cell 83841-850)。后一受体被称作II类核受体超家族，其包括被确定或暗示为基因表达的重要调节子的许多受体。 存在编码RXRα、β和γ的三种RXR基因(参见，例如，Mangelsdorf等，(1992)Genes Dev.6329-344)，所有这三种RXR基因都能与任何II类受体发生异二聚合，虽然在体内伴侣受体优选的是不同的RXR亚型(参见，例如，Chiba等，(1997)Mol.Cell.Biol.173013-3020)。在成人肝脏中，RXRα是三种RXR中最丰富的(参见，例如，Mangelsdorf等，(1992)Genes Dev.6329-344)，这表明它可能在涉及II型核受体的调节的肝功能中具有显著作用。同样参见，Wan等，(2000)Mol.Cell.Biol.204436-4444。 孤儿核受体 在调节蛋白的核受体超家族中包括了配体已知的核受体和缺乏已知配体的核受体。属于后一类范畴的核受体被称作孤儿核受体。对孤儿受体激动剂的搜索导致了此前未知的信号通道的发现(参见，例如，Levin等，(1992)，同上，和Heyman等，(1992)，同上)。例如，据报道，参与诸如胆固醇分解代谢等生理过程的胆酸是法尼醇X受体(FXR)的配体。 因为已知中间代谢的产物在细菌和酵母菌中充当转录调节子，这些分子可能在高等生物中发挥相似的功能(参见，例如，Tomkins(1975)Science 189760-763and O′Malley(1989)Endocrinology 1251119-1120)。例如，在高等真核生物中的一个生物合成通道是甲羟戊酸通道，该通道导致胆固醇、胆酸、卟啉、多萜醇、辅酶Q(ubiquinone)、类胡萝卜素、类视色素、维生素D、类固醇激素和法尼醇化蛋白(farnesylatedprotein)。 LXRα和LXRβ LXRα主要发现于肝脏中，并以较低水平发现于肾脏、小肠、脾脏和肾上腺组织中(参见，例如，Willy，等，(1995)Gene Dev.9(9)1033-1045)。LXRβ在哺乳动物中普遍存在，并且发现于几乎所有受检测的组织中。LXR受某些天然胆固醇氧化衍生物激动(参见，例如，Lehmann，等，(1997)J.Biol.Chem.272(6)3137-3140)。LXRα受羟胆固醇激动，并且促进胆固醇代谢(Peet等，(1998)Cell 93693-704)。因此，LXR似乎在例如胆固醇代谢中发挥作用(参见，例如，Janowski，等，(1996)Nature 383728-731)。 FXR FXR(最初作为RIP14(类视色素X受体相互作用蛋白-14)而被分离出来，参见，例如，Seol等，(1995)Mol.Endocrinol.972-85)是核激素受体超家族的成员，并且主要在肝脏、肾脏和小肠中表达(参见，例如，Seol等，同上，和Forman等，(1995)Cell 81687-693)。它作为与类视色素X受体(RXR)的异二聚体而发挥作用，并且与应答单元在靶标基因的启动子中结合从而调节基因转录。FXR-RXR异二聚体以最高亲和力与反转重复序列-1(IR-1)应答单元结合，其中共有受体结合六聚体(consensus receptor-binding hexamer)被一个核苷酸所分隔。FXR是相互关联的过程的一部分，其中FXR被胆酸(胆固醇代谢的最终产物)所激动(参见，例如，Makishima等，(1999)Science 2841362-1365，Parks等，(1999)Science 2841365-1368，Wang等，(1999)Mol.Cell.3543-553)，而胆酸具有抑制胆固醇分解代谢的作用。同样参见Urizar等，(2000)J.Biol.Chem.27539313-39317。 核受体和疾病 核受体活性涉及各种疾病和病症，所述疾病和病症包括但不限于高胆固醇血症(参见，例如，国际专利申请公开第WO 00/57915号)、骨质疏松和维生素缺乏(参见，例如，美国专利第6,316,5103号)、高脂蛋白血症(参见，例如，国际专利申请公开第WO 01/60818号)、高甘油三酯血症、脂肪代谢障碍、高血糖症和韦利斯氏病(diabetes mellitus)(参见，例如，国际专利申请公开第WO 01/82917号)、动脉粥样硬化和胆结石病(参见，例如，国际专利申请公开第WO 00/37077号)、皮肤和粘膜病症(参见，例如，美国专利第6,184,215号和第6,187,814号以及国际专利申请第WO 98/32444号)、痤疮(参见，例如，国际专利申请公开第WO 00/49992号)和癌症、帕金森氏病和阿尔茨海默氏病(参见，例如，国际专利申请公开第WO 00/17334号)。包括LXR、FXR和PPAR的核受体以及孤儿核受体的活性涉及多种生理过程，所述生理过程包括但不限于胆酸生物合成、胆固醇代谢或分解代谢以及对胆固醇7α-羟化酶基因(CYP7A1)转录的调节(参见，例如，Chiang等，(2000)J.Biol.Chem.27510918-10924)、HDL代谢(参见，例如，Urizar等，(2000)J.Biol.Chem.27539313-39317和国际专利本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种根据下式的化合物， ＊＊＊ 或其可药用盐，其中： Ｊ↑［１１］是－Ｎ＝且Ｊ↑［２１］是－ＣＲ↑［３００］－，或Ｊ↑［１１］是－ＣＲ↑［２００］－且Ｊ↑［２１］是＝Ｎ－； Ｒ↑［００］是Ｇ↑［１］、Ｇ↑［２１］或Ｒ ↑［Ｎ］； Ｒ↑［２００］是Ｇ↑［１］、Ｇ↑［２１］或Ｒ↑［Ｃ］； Ｒ↑［３００］和Ｒ↑［４００］独立地为Ｒ↑［Ｃ］或Ｑ，条件是Ｒ↑［３００］、Ｒ↑［４００］和Ｒ↑［５００］中有且仅有一个是Ｑ； Ｑ是Ｃ↓［３－６］环烷基、 杂芳基或杂环基，上述基团各自任选地不被取代或以１～４个Ｒ↑［Ｑ］取代，或Ｑ是－Ｘ－Ｙ－Ｚ；其中 各个Ｒ↑［Ｑ］独立地为芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、芳基Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］烷基羧基、Ｃ（Ｒ↑［１１０］）＝Ｃ（Ｒ↑［１１０］）－ＣＯ ＯＨ、氧代、＝Ｓ、－Ｚ、－Ｙ’－Ｚ或－Ｘ－Ｙ－Ｚ，其中各个Ｒ↑［Ｑ］任选地不被取代或以１～４个Ｒ↑［８０］取代； Ｒ↑［５００］是Ｇ↑［１］、Ｇ↑［２１］、Ｑ或Ｒ↑［Ｃ］； 条件是Ｒ↑［００］、Ｒ↑［２００］和Ｒ↑［５００］中仅 有一个是Ｇ↑［１］且Ｒ↑［００］、Ｒ↑［２００］和Ｒ↑［５００］中仅有一个是Ｇ↑［２１］； Ｇ↑［２１］是－Ｊ↑［０］－Ｋ↑［０］，其中 Ｊ↑［０］和Ｋ↑［０］独立地为芳基或杂芳基，上述基团各自任选地不被取代或以１～４个Ｒ↑［Ｋ ］基团取代； 各个Ｒ↑［Ｋ］独立地为氢、卤素、ＣＲ↑［１１０］＝ＣＲ↑［１１０］ＣＯＯＲ↑［１１０］、硝基、－Ｚ、－Ｙ－Ｚ或－Ｘ－Ｙ－Ｚ； Ｇ↑［１］是－Ｌ↑［１０］－Ｒ，其中 Ｌ↑［１０］是化学键、Ｌ↑［５０］、Ｌ↑［６ ０］、－Ｌ↑［５０］－Ｌ↑［６０］－Ｌ↑［５０］－或－Ｌ↑［６０］－Ｌ↑［５０］－Ｌ↑［６０］－，其中 各个Ｌ↑［５０］独立地为－［Ｃ（Ｒ↑［１５０］）↓［２］］↓［ｍ］－； 各个Ｌ↑［６０］独立地为－ＣＳ－、－ＣＯ－、－ＳＯ↓ ［２］－、－Ｏ－、－ＣＯＮ（Ｒ↑［１１０］）－、－ＣＯＮＲ↑［１１０］Ｎ（Ｒ↑［１１０］）－、－Ｃ（＝ＮＲ↑［１１０］）－、－Ｃ（＝ＮＯＲ↑［１１０］）－、－Ｃ（＝Ｎ－Ｎ（Ｒ↑［１１０］）↓［２］）－、－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基或杂环基， 其中所述环烷基或杂环基任选地不被取代或以１～４个Ｒ↑［１４０］基团取代； 或各个Ｌ↑［６０］独立地为Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：布兰特C博伦，布雷特B布施，顾晓惠，瓦苏贾马拉马达卡，吕少波，理查德马丁，拉朱莫汉，埃德温施韦格，小威廉C史蒂文斯，王铁林，谢益农，许维，
申请(专利权)人：埃克塞利希斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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