本发明专利技术提供新的嘧啶和吡啶衍生物及其药物组合物，和使用这类化合物的方法。例如本发明专利技术的嘧啶和吡啶衍生物可用于治疗、改善或预防响应于退行发育淋巴瘤激酶（ＡＬＫ）活性、粘着斑激酶（ＦＡＫ）、ζ链相关蛋白激酶７０（ＺＡＰ－７０）、胰岛素样生长因子（ＩＧＦ－１Ｒ）或其组合的抑制的病症。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及蛋白激酶抑制剂，更具体而言涉及新的嘧啶和吡啶衍生物及其组合物，以及它们作为药物的用途。
技术介绍
退行发育淋巴瘤(ALK)是受体酪氨酸激酶胰岛素受体超家族的成员，已经牵涉于造血系统和非造血系统肿瘤的肿瘤发生。已经报道神经母细胞瘤和胶质母细胞瘤中全长ALK受体蛋白的表达异常；且ALK融合蛋白已经出现于退行发育大细胞淋巴瘤中。对ALK融合蛋白的研究已经提升了ALK-阳性恶性疾病患者的新治疗方法的可能性。(Pulford等人，Cell.Mol.Life Sci.612939-2953(2004))。 粘着斑激酶(FAK)是整联蛋白介导的外内信号级联中关键的酶(D.Schlaepfer等人，Prog Biophys Mol Biol 1999，71，43578)。信号转导级联中的触发物是Y397的自磷酸化。磷酸化的Y397是Src家族酪氨酸激酶的SH2对接位点；结合的c-Src激酶磷酸化FAK中的其他酪氨酸残基。其中，磷酸化的Y925成为Grb2小衔接蛋白的SH2位点的结合位点。该Grb2至FAK的直接结合是活化下游靶点如Ras-ERK2/MAP激酶级联的关键步骤之一。 ζ-链相关蛋白激酶70(ZAP-70)是蛋白酪氨酸激酶家族成员，其在慢性淋巴细胞白血病(CLL)中具有潜在的预测重要性。ZAP-70已知在T和NK细胞信号传导中很重要，但在正常外周B细胞中不存在，其在大多数预后较差的未突变CLL中表达，但在具有突变IgVH基因的大多数情况下不存在。ZAP-70也在少数其他B细胞肿瘤中表达(Orchard等人，Leuk.Lymphoma 461689-98(2005))。 胰岛素样生长因子(IGF-1)信号传导高度牵涉于癌症，以IGF-1受体(IGF-1R)作为主导因素。IGR-1R对于肿瘤转化和恶性细胞存活非常重要，但仅仅部分牵涉于正常细胞生长。靶向IGF-1R已被提出是有希望的癌症疗法选择(Larsson等人，Br.J.Cancer 922097-2101(2005))。 由于不断涌现的ALK、FAK、ZAP-70和IGF-1R的疾病相关作用，仍然需要可用于治疗和预防响应于ALK、FAK、ZAP-70和/或IGF-1R抑制的化合物。
技术实现思路
本专利技术涉及新的嘧啶和吡啶衍生物及其组合物，以及它们作为药物的用途。 一方面，本专利技术提供式(1)化合物或其药学可接受的盐 其中 W是 A1和A4独立地是C或N； 每个A2和A3是C，或当R6和R7形成环时，A2和A3之一是N； B和C独立地是任选取代的5-7元碳环、芳基、含有N、O或S的杂环或杂芳基； Z1、Z2和Z3独立地是NR11、C＝O、CR-OR、(CR2)1-2或＝C-R12； R1和R2独立地是卤代、OR12、NR(R12)、SR12或任选取代的C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；或R1和R2之一是H； R3是(CR2)0-2SO2R12、(CR2)0-2SO2NRR12、(CR2)0-2CO1-2R12、(CR2)0-2CONRR12或氰基； R4、R6、R7和R10独立地是任选取代的C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；OR12、NR(R12)、卤代、硝基、SO2R12、(CR2)pR13或X；或R4、R7和R10独立地是H； R、R5和R5’独立地是H或C1-6烷基； R8和R9独立地是C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、卤代或X，或当R1和R2形成环时，R8和R9之一是H；条件是R8和R9之一是X； 或者，R1和R2或R6和R7、R7和R8或R9和R10当连接于碳原子时可形成任选取代的5-7元单环或稠和碳环、芳基，或包含N、O和/或S的杂芳基或杂环；或当连接于N时，R7、R8、R9和R10不存在； R11是H、C1-6烷基、C2-6链烯基、(CR2)pCO1-2R、(CR2)pOR、(CR2)pR13、(CR2)pNRR12、(CR2)pCONRR12或(CR2)pSO1-2R12； R12和R13独立地是任选取代的3-7元饱和或部分不饱和碳环，或包含N、O和/或S是5-7元杂环；芳基或杂芳基；或R12是H、C1-6烷基； X是(CR2)qY、氰基、CO1-2R12、CONR(R12)、CONR(CR2)pNR(R12)、CONR(CR2)pOR12、CONR(CR2)pSR12、CONR(CR2)pS(O)1-2R12或(CR2)1-6NR(CR2)pOR12； Y是任选取代的3-12元碳环、5-12元芳基，或5-12元杂芳基或杂环，其包含N、O和/或S且当(CR2)qY中的q是0时经由所述杂芳基或杂环的碳原子连接于A2或A3或二者；且 n、p和q独立地是0-4。 在以上式(1)中，R1可以是卤代或C1-6烷基；R2是H或NH2；或R1和R2一起形成任选取代的5-6元芳基，或包含1-3个氮原子的杂芳基或杂环。在其他实施例中，式(1)中的R3可以是SO2R12、SO2NH2、SO2NRR12、CO2NH2、CONRR12、CO1-2R12或氰基；且R12是C1-6烷基、任选取代的C3-7环烷基、C3-7环烯基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基或氮杂环丁烷基。在其他实施例中，式(1)中的R5、R5’、R7和R10独立地是H，且n是0。在其他实施例中，式(1)中的R6可以是卤代或OR12，且R12是C1-6烷基。 在一个实施方案中，本专利技术提供式(2)化合物 其中R1是卤代或C1-6烷基； R2是H；或 R1和R2一起形成包含1或2个氮原子的任选取代的5-6元杂芳基或杂环； R6是异丙氧基或甲氧基； R8和R9之一是(CR2)qY，另一个是C1-6烷基、氰基、CO1-2R12、CONR(R12)或CONR(CR2)pNR(R12)； Y是任选取代的C3-7环烷基、C3-7环烯基或苯基；或Y是吡啶基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、噻唑基、苯并咪唑基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、氮杂环丁烷基、环庚亚胺(heptamethyleneimine)或环辛亚胺(octamethyleneimine)，其中每个当(CR2)qY中的q是0时经由碳原子连接至苯环； n是0-1；且 q是0-4。 在以上式(2)中，R8和R9之一可以是(CR2)qY，另一个是C1-6烷基；且n和q独立地是0。在一些实施例中，Y是吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基。在其他实施例中，R1是卤代和C1-6烷基；且R2是H。 在另一个实施方案中，本专利技术提供式(3A)或(3B)化合物 其中B和C一起形成 Z1、Z2和Z3一起形成 或其互变异构体； R1是卤代或C1-6烷基； R2是H；或 R1和R2一起形成任选取代的5-7元碳环、芳基，或包含N、O和/或S的杂芳基或杂环；且 R6是异丙氧基或甲氧基。 在以上式(3A)或(3B)中，每个R11可以是(CR2)pCO1-2R、(CR2)pOR、(CR2)pR13、(CR2)pNRR1本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（１）化合物或其药学可接受的盐： ＊＊＊ （１） 其中： Ｗ是＊＊＊ Ａ↑［１］和Ａ↑［４］独立地是Ｃ或Ｎ； 每个Ａ↑［２］和Ａ↑［３］是Ｃ，或当Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］形成环时，Ａ↑［２］和Ａ↑［３］之一是Ｎ； Ｂ 和Ｃ独立地是任选取代的５－７元碳环、芳基、含有Ｎ、Ｏ或Ｓ的杂环或杂芳基； Ｚ↑［１］、Ｚ↑［２］和Ｚ↑［３］独立地是ＮＲ↑［１１］、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ－ＯＲ、（ＣＲ↓［２］）↓［１－２］或＝Ｃ－Ｒ↑［１２］； Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地是卤 代、ＯＲ↑［１２］、ＮＲ（Ｒ↑［１２］）、ＳＲ↑［１２］或任选取代的Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基或Ｃ↓［２－６］炔基；或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］之一是Ｈ； Ｒ↑［３］是（ＣＲ↓［２］）↓［０－２］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１２］、（ＣＲ ↓［２］）↓［０－２］ＳＯ↓［２］ＮＲＲ↑［１２］、（ＣＲ↓［２］）↓［０－２］ＣＯ↓［１－２］Ｒ↑［１２］、（ＣＲ↓［２］）↓［０－２］ＣＯＮＲＲ↑［１２］或氰基； Ｒ↑［４］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］和Ｒ↑［１０］独立地是任选取代的Ｃ↓ ［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基或Ｃ↓［２－６］炔基；ＯＲ↑［１２］、ＮＲ（Ｒ↑［１２］）、卤代、硝基、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１２］、（ＣＲ↓［２］）↓［ｐ］Ｒ↑［１３］或Ｘ；或Ｒ↑［４］、Ｒ↑［７］和Ｒ↑［１０］独立地是Ｈ； Ｒ、Ｒ↑［ ５］和Ｒ↑［５’］独立地是Ｈ或Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］独立地是Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、卤代或Ｘ，或当Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］形成环时，Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］之一是Ｈ；条件是Ｒ↑［８］ 和Ｒ↑［９］之一是Ｘ； 或者，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］或Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］、Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］或Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］当连接于碳原子时可形成任选取代的５－７元单环或稠和碳环、芳基，或包含Ｎ、Ｏ和／或Ｓ的杂芳基或杂环；或当连接于 Ｎ时，Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］不存在； Ｒ↑［１１］是Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、（ＣＲ↓［２］）↓［ｐ］ＣＯ↓［１－２］Ｒ、（ＣＲ↓［２］）↓［ｐ］ＯＲ、（ＣＲ↓［２］）↓［ｐ］Ｒ↑［１３］、（ ＣＲ↓［２］）↓［ｐ］ＮＲＲ↑［１２］、（ＣＲ↓［２］）↓［ｐ］ＣＯＮＲＲ↑［１２］或（ＣＲ↓［２］）↓［ｐ］ＳＯ↓［１－２］...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：PY米歇里斯，裴伟，TH马尔西利耶，陆文硕，陈蓓，宇野哲郎，陈允豪，江涛，
申请(专利权)人：IRM责任有限公司，
类型：发明
国别省市：VG[英属维尔京群岛]
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