制备取代的γ－氨基酸的方法技术

本发明专利技术所涉及的是适于工业化合成普瑞巴林的一些方法，即按本文所述用次氯酸钠由（Ｒ）－（－）－３－（氨基甲酰基甲基）－５－甲基己酸合成普瑞巴林。此外，本发明专利技术还涉及了基本上不含杂质的普瑞巴林以及含普瑞巴林的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备取代的Y-氨基酸的方法
技术介绍
普瑞巴林是化学结构式⑴所示的一种化合物，国际上通常采纳的名称 为(S)-(+)-3-氨甲基-5-甲基-1-己酸，分子式为C8H17N02。普瑞巴林又被称为 (S)-(+)-3_(2-甲基丙基)-4_氨基丁酸或者(S)-(+)_3-异丁基Y-氨基丁酸。普瑞巴林 是一种商业化销售的医药活性物质，已知其可作为治疗剂用于治疗疼痛、抽搐和一般焦虑 相关的障碍和癫痫发作。 美国专利US6197819 (简称“819专利”)描述了普瑞巴林及其可用于制药的盐，并 对其制备提供两种不同的合成方法。但这两种方法路线都涉及到昂贵的和/或处理起来困 难的物质，如(4R，5S)-4-甲基-5-苯基-2-恶唑烷酮，η-丁基锂和“叠氮化物”中间体。通 过引用将“819专利”并入本文。一些专利和专利申请公开(例如美国专利US5616793(简称“793专利”)，和国 际专利申请公开W02006/122258(简称“258公开”)，W02006/122255 (简称“255公开”) 和TO2006/121557(简称“557公开”))披露了一种更简便的制备普瑞巴林的方法，如方 案1所示，这种方法是在溴和碱金属氢氧化物存在条件下，通过化学式(II)的化合物 (R) - (-) -3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸的霍夫曼重排进行。 通过引用将“793专利”和“258、255及577公开”并入本文。 方案1但是，这种方法对于工业化实施并不理想，因为它需要使用溴，而溴具有非常大的 毒性和腐蚀性。而且这种方法会产生不希望得到的副产物。就这方面而言，众所周知杂质 的存在会对药物制剂的安全性和储放期造成负面影响。借鉴方案1所述的合成方法(即将化学式(II)的化合物通过霍夫曼重排反应 制备普瑞巴林的方法)，Hoekstra等人在《有机方法研发(Organic Process Research & Development)》1997，第1期，26-38页上报道了使用次氯酸钠作为溴的替代物的方法转化率差。鉴于前面讨论的情况，有必要提供适于工业化实施的制备普瑞巴林的改进方法， 这种方法避免使用溴而且其所生产出的普瑞巴林基本不含杂质。专利技术概要本专利技术提供了工业化可实施的制备化学式(I)的化合物(即普瑞巴林)的方法。 举例来说，本专利技术的方法避免了使用溴，制备普瑞巴林的产率高，不希望得到的副产物含量 低。在一些实施方案中，本专利技术提供了一种制备化学式(I)的普瑞巴林的方法，它通过将化 学式(II)表示的00-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸与次氯酸钠反应进行。在另 一些实施方案中，本专利技术也提供了基本不含杂质的普瑞巴林和含普瑞巴林的药物制剂。本专利技术的详细描述在一些实施方案中，本专利技术提供了一种制备化学式(I)表示的普瑞巴林的方法 所述方法包括用化学式(II)表示的(R)-(-)_3-(氨基甲酰基甲基)-5_甲基己酸 与次氯酸钠进行反应。在本专利技术的方法中，次氯酸钠用来将化学式(II)表示的(R)-(-)_3-(氨基甲酰基 甲基)-5_甲基己酸转化成化学式(I)表示的普瑞巴林。申请人惊奇地发现，与Hoekstra 等人在《有机方法研发》1997，第1期，26-38页上中所教授的正好相反，化学式(II)的化合 物的霍夫曼重排反应在使用次氯酸钠代替溴时可得到高产率的普瑞巴林。因为次氯酸钠与 溴相比更便宜而且更容易操作，所以本专利技术的方法适于工业规模。本专利技术的方法在合适的溶剂(包括混合溶剂)中进行。符合本专利技术的典型 的溶剂包含水。在一些实施方案中，本专利技术提供了用次氯酸钠从化学式(II)表示的 (R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5_甲基己酸制备化学式(I)表示的普瑞巴林的方法，其中 的溶剂包含水。在另外一些实施方案中，本专利技术提供了一种在碱性氢氧化物存在下用次氯酸钠从 化学式(II)表示的化合物制备普瑞巴林的方法。在优选的实施方案中，碱性氢氧化物为氢 氧化钠。在优选的实施方案中，化学式(II)表示的(R)-(-)_3-(氨基甲酰基甲基)-5_甲 基己酸与次氯酸钠反应制备普瑞巴林是在水与氢氧化钠的混合物中进行。申请人:惊奇地发现，(i)使用一定摩尔当量数的氢氧化钠(例如少于约1. 3摩尔 当量)，和(ii)在温度大约50°C至大约70°C下进行反应，二者具有独立而又相互补充的改 善化学式(II)的化合物的霍夫曼重排反应，从而有效率地且含少量杂质(特别是HPLC相 对保留时间为1. 3的杂质)地得到化学式(I)的普瑞巴林的作用。因此，以上描述的方法适于工业化实施，因为它避免了使用溴，生产普瑞巴林的产率高而且不希望得到的副产物 含量少。申请人:发现，调节用次氯酸钠将化学式(II)的化合物转化为化学式(I)的化合物 的反应的温度会带来出人意料的好处。例如，当将化学式(II)的化合物用次氯酸钠在温度 为大约40°c至大约50°C下进行霍夫曼重排反应时，会产生相当可观量的HPLC相对保留时 间为1. 3的不希望得到的杂质(当使用本文描述的HPLC条件时)。这些杂质经过多次重结 晶后仍会以制药应用不可接受的浓度存在。与之相对的是，当将化学式(II)的化合物用次氯酸钠在温度为大约50°C至大约 70°C下进行霍夫曼重排反应时，HPLC相对保留时间为1. 3的杂质(使用本文描述的HPLC条 件)的数量降低到几乎检测不到的水平，在某些情况下，所述杂质降低到检测不到的水平。所以，为符合本专利技术的要求，选择反应温度和反应条件以得到低的或者甚至检测 不到水平的相对保留时间为1. 3的杂质。在一个实施方案中，本专利技术提供了制备化学式(I)普瑞巴林的方法，所述的方法 包括用化学式(II)表示的00-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸与次氯酸钠在温度 为大约50°C至大约70°C下进行反应。实施本专利技术的方法的典型的反应温度为大约50°C至大约70°C。在优选的实施方 案中，本专利技术的方法在大约60°C的温度下进行。在一些实施方案中，本专利技术的方法包括在大约50°C至大约70°C下，优选60°C下进 行反应之前，先用化学式(II)表示的化合物与次氯酸钠在大约5°c至大约10°C的温度下接 触的步骤。次氯酸钠与化学式(II)表示的化合物的反应是放热的。因此，为符合本专利技术的 要求，在将次氯酸钠在大约5°C至大约10°C的温度下加到化学式(II)表示的化合物中时， 次氯酸钠的加料须经过一段时间以保证反应混合物的温度维持在大约5°C至大约10°C。申请人:惊奇地发现，调节根据本专利技术的将化学式(II)的化合物转化为化学式(I) 的化合物的反应中所用的次氯酸钠的量会带来出人意料的好处。例如，当化学式(II)的化 合物在少于约1. 3摩尔当量的次氯酸钠存在的情况下进行霍夫曼重排时，由反应得到普瑞 巴林的产率出人意料地从约60%增长到约70%。在一个实施方案中，本专利技术提供了制备化学式(I)表示的普瑞巴林的方法，所述 的方法包括用化学式(II)表示的(R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5_甲基己酸与少于约 1. 3摩尔当量的次氯酸钠进行反应。本专利技术的典型的方法中使用少于大约1. 3摩尔当量的次氯酸钠。在优选的实施方 案中，使用的次氯酸钠的量为大约0.9本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备化学式（Ⅰ）表示的普瑞巴林的方法：　　＊＊＊　（Ⅰ），　　所述方法包括使化学式（Ⅱ）表示的（Ｒ）－（－）－３－（氨基甲酰基甲基）－５－甲基己酸：　　＊＊＊　（Ⅱ），　　在大约５０℃至大约７０℃的温度下与次氯酸钠进行反应。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：B曼吉昂，
申请(专利权)人：麦迪化学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]