使用捕水剂的湿式造粒法制造技术

本发明专利技术公开了一种片剂，所述片剂包含（６－（５－氟－２（３，４，５－三甲氧基苯基氨基）嘧啶－４－基氨基）－２，２－二甲基－３－氧－２Ｈ－吡啶［３，２－ｂ］［１，４］噁嗪－４（３Ｈ）－基）甲基磷酸二钠盐（化合物１）的通过湿式造粒法制备的水解稳定性制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制药/制剂化学。本专利技术被理解为主要适用于水解不稳定性化合物的 制剂。作为一个优选的实施方式，在此提供的是通过湿法制粒法制备的(6-(5_氟_2(3，4， 5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-2，2-二甲基-3-氧-2H-吡啶[3，2_b][l，4]噁 嗪-4(3H)_基)甲基磷酸二钠盐(化合物1)的具有较高密度的水解稳定性制剂。所述制 剂抑制化合物1在环境条件下长期储存过程中的分解。所述制剂可用于治疗多种疾病，包 括但不限于淋巴瘤、免疫(特发性)血小板减少性紫癜(ITP)和类风湿性关节炎(RA)。
技术介绍
化合物1目前处在用于治疗多种疾病(如淋巴瘤、ITP和RA)的临床研究中。目 前采用口服递送片剂进行给药。所用的两组片剂含有相对较高的浓度(即，50mg和IOOmg 的活性成分)的化合物1。合成得到的化合物1呈棉花状蓬松凝聚物，具有非常低的堆积密度( 0. 15g/mL 至0. 30g/mL)。这样的特性导致粉末流动性欠佳，并且直接压缩成片剂是不现实的。粉末流 动性欠佳还因片剂模具的装填物可变等等而导致最终产品的质量变化大。因此，希望将化 合物1与高密度的诸如填料、粘合剂、崩解剂等增加堆积密度并赋予足以压缩成片剂的流 动性能的赋形剂一起配制。造粒在制药行业是一种熟知的工艺，包括材料的精细微粒的聚集体(“颗粒”)的 制备。所述颗粒一般压实形成片剂。药粉制剂造粒有很多原因，这些原因可以分为主要两 类加工和配制。加工原因例如有密实化和聚集。密实粒状材料比简单混合物流动更均勻 并且更好地、更连贯地填充高速压片机上的模具。制备颗粒的一种方法是所谓的“湿式造粒法”。简言之，湿式造粒法包括向包含待 粒化材料的经搅拌的粉末中添加粒化液(一般是水，起到粒化液的作用)。粒化液可以单独 使用，或者作为含有粘合剂(也称为“已溶解的粘附剂”，用以确保在颗粒干燥后的微粒粘 附作用)的溶剂使用。如果仔细进行干燥和随后的处理，粒料将保持它们的完整性，得到比 原始材料更致密更自由流动的材料。已有采用有机溶剂或水_有机溶剂混合物进行湿式造 粒，但是有机溶剂存在火灾或毒性危险。尤其是在活性剂对水或热敏感的情况中，湿式造粒增加了很大的难度。本专利技术考 虑针对的主要是水解不稳定性化合物。化合物1(包括其六水合物)对水敏感，按照如下反 应方案发生分解。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种湿式造粒制剂，所述制剂包含水、有效量的（６－（５－氟－２（３，４，５－三甲氧基苯基氨基）嘧啶－４－基氨基）－２，２－二甲基－３－氧－２Ｈ－吡啶［３，２－ｂ］［１，４］噁嗪－４（３Ｈ）－基）甲基磷酸二钠盐和足量的用以抑制（６－（５－氟－２（３，４，５－三甲氧基苯基氨基）嘧啶－４－基氨基）－２，２－二甲基－３－氧－２Ｈ－吡啶［３，２－ｂ］［１，４］噁嗪－４（３Ｈ）－基）甲基磷酸二钠盐分解的捕水剂，其中，所述制剂在干燥后具有足以形成硬度为约６ｋｐ至约３０ｋｐ的片剂的堆积密度。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-11-7 60/986,237一种湿式造粒制剂，所述制剂包含水、有效量的(6 (5 氟 2(3，4，5 三甲氧基苯基氨基)嘧啶 4 基氨基) 2，2 二甲基 3 氧 2H 吡啶[3，2 b][1，4]噁嗪 4(3H) 基)甲基磷酸二钠盐和足量的用以抑制(6 (5 氟 2(3，4，5 三甲氧基苯基氨基)嘧啶 4 基氨基) 2，2 二甲基 3 氧 2H 吡啶[3，2 b][1，4]噁嗪 4(3H) 基)甲基磷酸二钠盐分解的捕水剂，其中，所述制剂在干燥后具有足以形成硬度为约6kp至约30kp的片剂的堆积密度。2.如权利要求1所述的制剂，其中，在干燥后，所述制剂具有约0.35g/mL至约0. 65g/ mL的堆积密度。3.如权利要求1所述的制剂，其中，所述捕水剂选自淀粉、硫酸镁、氯化钙、硅胶和高岭上。4.如权利要求3所述的制剂，其中，所述捕水剂是淀粉。5.如权利要求4所述的制剂，其中，所述淀粉是部分预糊化的。6.如权利要求5所述的制剂，其中，所述淀粉源自于玉米。7.如权利要求1所述的制剂，所述制剂进一步包含以下物质中的至少一种填料、润滑 剂、悬浮/分散剂、粘合剂和崩解剂。8.一种片剂，所述片剂包含水、治疗有效量的(6-(5_氟-2(3，4，5-三甲氧基苯基氨 基)嘧啶-4-基氨基)-2，2- 二甲基-3-氧-2H-吡啶[3，2_b] [1,4]噁嗪-4 (3H)-基)甲 基磷酸二钠盐和足量的用以抑制(6-(5_氟-2(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨 基)-2，2_ 二甲基-3-氧-2H-吡啶[3，2-b][l，4]噁嗪_4(3H)_基)甲基磷酸二钠盐分解 的捕水剂，其中，所述片剂具有约6kp至约30kp的堆积密度。9.如权利要求8所述的片剂，其中，在保持pH7.4、温度37°C 士0. 5°C和叶轮速度75rpm 的水性溶液中，所述片剂在45分钟之内显示出至少75%的溶解度。10.如权利要求8所述的片剂，所述片剂进一步包含以下物质的至少一种填料、润滑 剂、悬浮/分散剂、粘合剂和崩解剂。11.如权利要求8、9或10所述的片剂，其中，所述片剂包含25mg以上至约200mg的 (6- (5-氟-2 (3,4, 5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-2，2- 二甲基-3-氧-2H-吡啶 [3，2-b][l，4]噁嗪-4(3H)_基)甲基磷酸二钠盐。12.如权利要求11所述的片剂，其中，所述片剂包含约50mg至约IOOmg的 (6- (5-氟-2 (3,4, 5-三甲氧基苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：托马斯桑，雷洛，
申请(专利权)人：里格尔药品股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]