作为抗癌剂的新的４－（四唑－５－基）喹唑啉衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式Ｉ的经取代的４－（四唑－５－基）喹唑啉衍生物或者其可药用盐，其具有抗增殖活性如抗癌症活性，并且因此可用在人体或动物体的治疗方法中。本发明专利技术还涉及用于制备经取代的４－（四唑－５－基）喹唑啉衍生物的方法、含有所述化合物的药物组合物，以及其在制备用于在温血动物如人类中产生抗增殖作用的药剂中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及式I的经取代的4-(四唑-5-基)_喹唑啉衍生物或其可药用盐， 其具有抗增殖活性如抗癌活性，并且因此可用在人或动物体的治疗方法中。本发 明还涉及用于制备经取代的4-(四唑-5-基)喹唑啉衍生物的方法、含有所述化合物的药 物组合物，以及其在制备用于在温血动物如人类中产生抗增殖作用的药剂中的用途。细胞增殖疾病(如银屑病和癌症)的许多早期治疗方案都采用抑制DNA合成的化 合物。这类化合物通常对细胞是有毒的，但是其对快速分裂细胞如肿瘤细胞的毒性作用却 是有利的。通过与抑制DNA合成不同的机制起作用的抗增殖剂的替代方法有可能显示出增 强的作用选择性。近年来，已经发现细胞可通过将其一部分DNA转化为癌基因而变成癌性的，癌基 因即一种在激活时会导致形成恶性肿瘤细胞的基因(Bradshaw，Mutagenesis，1986，1,91) 0 几种这类癌基因导致产生多种肽，这些肽是生长因子的受体。所述生长因子受体复合体随 后会导致细胞增殖的增多。例如，已知几种癌基因编码酪氨酸激酶，并且某些生长因子受 体也是酪氨酸激酶(Yarden et al. , Ann. Rev. Biochem, 1988, 57,443 ；Larsen et al. Ann. Reports in Med. Chem. 1989，Chpt.13)。异常的信号转导是致癌作用的一个标志。细胞表面受体及其配体和蛋白酪氨酸激 酶是生长信号传导通路的关键组件，并且在许多人肿瘤中都是发生突变或上调的。具体地， 表皮生长因子受体(EGFR)通路涉及肿瘤促进事件如细胞分裂、细胞粘着和迁移、血管发生 以及抗凋亡。EGFR过表达——在所有上皮癌的三分之一中存在一一根据组织学类型可以在 20%至80%之间变化，并且与对激素疗法、细胞毒素剂和放射作用的抗性有关。EGFR属于结构相关受体的erbB家族，该家族包括EGFR(HER_1、erbBl)、HER-2/ neu(erbB2)、HER-3(erbB3)和HER-4(erbB4)。这些跨膜糖蛋白具有一个外部配体结合结构 域、一个胞质酪蛋白激酶(TK)结构域和一个用于进行底物结合的Src同源2(SH2)结构域。 EGF、转化生长因子-a和双调蛋白仅结合至EGFR，而肝素结合性EGF、^ -动物纤维素和表皮 调节素(印iregulin)结合EGFR和HER-4，调蛋白(heregulin)和神经调节蛋白结合HER-3 和 HER-4。EGFR在癌症中的核心作用导致人们努力开发EGFR拮抗剂。临床试验中最常用的式I两种策略是受体单克隆抗体与EGFR TK的小分子抑制剂，受体单克隆抗体可阻断配体结合 和受体激活。第一代小分子抑制剂的作用是作为ATP类似物可逆地竞争TK催化位点。开 发中的更新的抑制剂可产生不可逆的拮抗作用和/或靶向多个erbB受体。受体酪氨酸激酶在生物化学信号传递中很重要，生物化学信号可启动细胞复制。 它们是跨细胞膜的大酶，并且具有一个用于生长因子如表皮生长因子(EGF)的胞外结合 结构域，以及一个作为激酶将蛋白质中的酪氨酸磷酸化并且因此影响细胞增殖的胞内部 分。基于生长因子家族，已知有多个类别的受体酪氨酸激酶(Wilks，Advances in Cancer Research, 1993，60，43_73)，这些生长因子家族可与不同受体酪氨酸激酶结合。所述类别包 括I类受体酪氨酸激酶，其包含受体酪氨酸激酶的EGF家族，如EGF、TGF a、NEU、erbB、Xmrk、 HER和let23受体；II类受体酪氨酸激酶，其包含受体酪氨酸激酶的胰岛素家族，如胰岛素、 IGFI和胰岛素相关受体(IRR)受体；和III类受体酪氨酸激酶，其包含受体酪氨酸激酶的 血小板源性生长因子家族(PDGF)，如PDGF a、PDGF0和集落刺激因子1 (CDF1)受体。已知I类激酶如受体酪氨酸激酶的EGF家族多存在于常见的人类癌症中，如乳腺 癌(Sainsbury et. al. ,Brit J. Cancer, 1988, 58,458 ；Guerin etal,Oncogene Res. , 1988, 3，21 和 Klijn et al, Breast Cancer Res. Treat.，1994，29，73)；非小细胞肺癌(NSCLC)，包 括肺腺癌(Cerny et.，Brit. J. Cancer, 1986，54，265 ；Reubi et al.，Int. J. Cancer, 1990， 45，269 ；和 Ruschet al.，Cancer Research，1993，53，2379)和肺鳞状上皮细胞癌(Hendler etal.，Cancer Cells，1989，7，347)；膀胱癌(Neal et al.，Lancet, 1985,366)；食管癌 (Mukaida et al.，Cancer，1991，68，142)；胃肠癌，如结肠癌、直肠癌或胃癌(Bolen et al. Oncogene Res.，1987，1，149)；前列腺癌(Visakorpi et al.，Histochem. J.，1992，24， 481)；白血病(Konaka et al.，Cell，1984，31，1035)；以及卵巢癌、支气管癌或胰腺癌(欧 洲专利说明书No. 0400586)。随着在更多的人类肿瘤组织中对受体酪氨酸激酶的EGF家族 进行测试，预期其将在其他癌症如甲状腺癌和子宫癌中将广泛流行。还已知EGF类型酪氨 酸活性在正常细胞中很少被检测到，而在恶性细胞中则可更经常被检测到(Hunter，Cell, 1987，50，823)。最近已经证明具有酪氨酸激酶活性的EGF受体在许多人癌症中过表达，如 脑肿瘤、肺鳞状上皮细胞肿瘤、膀胱肿瘤、胃肿瘤、乳腺肿瘤、头颈肿瘤、食管肿瘤、妇科肿瘤 和甲状腺肿瘤(W J Gullick，Brit. Med. Bull，1991，47，87)。因此，已经认识到受体酪氨酸激酶抑制剂应具有作为哺乳动物癌细胞生长的选择 性抑制剂的价值(Yaish et al. Science, 1988, 242,933) 0这一观点得到了以下证据的支 持，即制表菌素(erbstatin)——一种EGF受体酪氨酸激酶抑制剂——特异性地减弱表达 EGF受体酪氨酸激酶的移植的人乳腺癌在无胸腺裸小鼠中的生长，而对不表达EGF受体酪 氨酸激酶的另一种癌的生长没有作用(Toi et al.，Eur. J. Cancer Clin. Oncol.，1990，26， 722.)。苯乙烯的各种衍生物也被认为具有酪氨酸激酶抑制特性(欧洲专利申请0211363、 0304493和0322738)，并且可用作抗肿瘤剂。已经证明，作为EGF受体酪氨酸激酶抑制剂的 两种这类苯乙烯衍生物，对接种到裸小鼠体内的人鳞状上皮细胞癌的生长有体内抑制作用 (Yoneda et al. , Cancer Research, 1991，51，4430)。T R Burke Jr.的一篇最新综述中公 开了多种已知的酪氨酸激酶抑制剂(Drugs of the Future，1992，17，119)。根据专利申请EP0本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ的４－（四唑－５－基）－喹唑啉衍生物　　＊＊＊　式Ⅰ　　其中　　ｎ为１、２或３；　　Ｗ选自单键、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＲ↓［６］、－ＮＨ－、－ＳＯ－、－ＳＯ↓［２］－、－ＮＲ↓［６］ＣＯ－、－ＣＯＮＲ↓［６］－、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［７］－、－ＮＲ↓［７］ＳＯ↓［２］－或－ＮＲ↓［８］－（其中Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］每一个独立地代表氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］炔基），　　或者↓［４］）－烷基磺酰氨基、苯甲酰氨基、苯磺酰氨基、３－苯基脲基、２－氧代吡咯烷－１－基、２，５－二氧代吡咯烷－１－基和Ｒ↓［４］－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］）－烷酰基氨基，并且其中所述Ｒ↓［１］基团－ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↓［４］、苯二甲酰亚氨基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基磺酰氨基、苯甲酰氨基、苯磺酰氨基、３－苯基脲基、２－氧代吡咯烷－１－基、２，５－二氧代吡咯烷－１－基和Ｒ↓［４］－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］）－烷酰基氨基任选地被１个或２个独立地选自卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、氰基、甲磺酰基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基的取代基所取代；　　Ｒ↓［２］为氢或选自以下的基团：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）羰基氧基烷基、Ｒ↓［４］－芳基、（Ｒ↓［１１］）ｍ取代的Ｒ↓［４］－芳基－－其中ｍ＝１、２或３并且Ｒ↓［１１］独立地选自氢、卤素、羟基、羟氨基、羧基、硝基、胍基、脲基、氰基、三氟甲基、叠氮基或Ｒ↓［３］（如上文所定义的）－－、Ｒ↓［４］稠合的芳基、（Ｒ↓［１０］）ｍ取代的Ｒ↓［４］稠合的芳基、Ｒ↓［４］－杂环基、（Ｒ↓［１１］）ｍ取代的Ｒ↓［４］－杂环基、Ｒ↓［４］稠合的杂环基、（Ｒ↓［１１］）ｍ取代的Ｒ↓［４］稠合的杂环基、Ｒ↓［４］－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、（Ｒ↓［１１］）ｍ取代的Ｒ↓［４］－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、Ｒ↓［４］－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基氧基、（Ｒ↓［１１］）ｍ取代的Ｒ↓［４］－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基－Ｒ↓［５］－芳氧基、（Ｒ↓［１１］）ｍ取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基－Ｒ↓［５］－芳氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基－杂－环基氧基、（Ｒ↓［１１］）ｍ取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基－杂环基氧基、Ｃ↓［１］...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】IN 2007-10-29 2445/CHE/2007一种式I的4-(四唑-5-基)-喹唑啉衍生物其中n为1、2或3；W选自单键、-O-、-S-、-COR6、-NH-、-SO-、-SO2-、-NR6CO-、-CONR6-、-SO2NR7-、-NR7SO2-或-NR8-(其中R6、R7和R8每一个独立地代表氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基)，或者每个R1均为R9，其中R9独立地选自C1-C6支链烷基、C2-C6支链烯基或C2-C6支链炔基；或者每个R1独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、羟氨基、羧基、硝基、胍基、脲基、氰基、三氟甲基、叠氮基；或者每个R1独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基、杂环基、R3取代的芳基、R3取代的杂环基、芳基C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基、(C1-C6)烷酰氧基、R5-芳氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基氧基、C1-C6烷氧基-C3-C6环烷基氧基、C1-C6烷氧基-R5-芳氧基、C1-C6烷氧基-杂环基氧基、C1-C6烷氧基-稠合-杂环基氧基、N-单(C1-C6)烷氨基、N，N-二(C1-C6)烷氨基、甲酰胺基、酰氨基、乙酰氨基、C1-C6-烷氧基氨基、肼基、三氟甲氧基、烯基、炔基、芳基、杂环基、稠合芳基、稠合杂芳基和稠合杂环基；其中R3选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基和芳烷基；R5独立地为氢或R4；并且其中R4为C1-C4烷基；或者每个R1独立地选自被以下基团取代的R9卤素、羟基、氨基、羟氨基、羧基、硝基、胍基、脲基、氰基、三氟甲基、叠氮基；其中R9选自R4、-OR5、-NR5R5、-C(O)R6、-NHOR4、-OC(O)R5、P和-QR4；R6为R3、-OR5或-NR5R5；P选自哌啶子基、吗啉代、吡咯烷基、4-R3-哌嗪-1-基、咪唑-1-基、4-吡啶酮-1-基、-(C1-C4亚烷基)(CO2H)、苯氧基、苯基、苯磺酰基、C2-C4烯基和-(C1-C4亚烷基)C(O)NR5R5；并且Q为S、SO或SO2；或者每个R1独立地选自苯二甲酰亚氨基-(C1-C4)-烷基磺酰氨基、苯甲酰氨基、苯磺酰氨基、3-苯基脲基、2-氧代吡咯烷-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基和R4-(C2-C4)-烷酰基氨基，并且其中所述R1基团-NHSO2R4、苯二甲酰亚氨基-(C1-C4)-烷基磺酰氨基、苯甲酰氨基、苯磺酰氨基、3-苯基脲基、2-氧代吡咯烷-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基和R4-(C2-C4)-烷酰基氨基任选地被1个或2个独立地选自卤素、C1-C4烷基、氰基、甲磺酰基和C1-C4烷氧基的取代基所取代；R2为氢或选自以下的基团C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(C1-C6)羰基氧基烷基、R4-芳基、(R11)m取代的R4-芳基——其中m＝1、2或3并且R11独立地选自氢、卤素、羟基、羟氨基、羧基、硝基、胍基、脲基、氰基、三氟甲基、叠氮基或R3(如上文所定义的)——、R4稠合的芳基、(R10)m取代的R4稠合的芳基、R4-杂环基、(R11)m取代的R4-杂环基、R4稠合的杂环基、(R11)m取代的R4稠合的杂环基、R4-C1-C6烷氧基、(R11)m取代的R4-C1-C6烷氧基、R4-C3-C6环烷基氧基、(R11)m取代的R4-C3-C6环烷基氧基、C1-C6烷氧基-R5-芳氧基、(R11)m取代的C1-C6烷氧基-R5-芳氧基、C1-C6烷氧基-杂-环基氧基、(R11)m取代的C1-C6烷氧基-杂环基氧基、C1-C6烷氧基稠合的杂环基氧基、(R11)m取代的C1-C6烷氧基稠合的杂环基氧基、N-单(C1-C6)烷氨基、(R11)m取代的N-单(C1-C6)烷氨基、N，N-二(C1-C6)烷氨基、(R11)m取代的N，N-二(C1-C6)烷氨基、甲酰胺基、酰氨基、乙酰氨基、C1-C6烷氧基氨基、肼基、三氟甲氧基、C2-C6烯基、(R11)m取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、(R11)m取代的C2-C6炔基。FPA00001142706600011.tif2.如权利要求1中要求保护的式I的4-(四唑-5-基)_喹唑啉衍生物，其选自 &)6，7-二甲氧基-4-(1-(3-硝基苯甲基)-111-四唑-5-基)喹唑啉 13)3-((5-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-111-四唑-1-基)甲基)苯胺 (；)6，7-二甲氧基-4-(1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)_1H-四唑-5-基)喹唑啉 (1)6，7-二甲氧基-4-(1-(卩比啶-2-基甲基)-111-四唑-5-基)喹唑啉e)6，7-二乙氧基-4_(1H-四唑-5-基)喹唑啉 06，7-二乙氧基-4-(1-(3-硝基苯甲基)-111-四唑-5-基)喹唑啉g)3-((5-(6，7-二乙氧基喹唑啉-4-基)-lH-四唑-1-基)甲基)苯胺h)6，7-二乙氧基-4-(l-((l-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)_1H-四唑_5_基)喹唑啉i)6，7-二乙氧基-4-(1-(吡啶-2-基甲基)-lH-四唑-5-基)喹唑啉 j) 6，7-二丙氧基-4-(1H-四唑-5-基)喹唑啉 106，7-二正丙氧基-4-(1-(3-硝基苯甲基)-111-四唑-5-基)喹唑啉 1)3-((5-(6，7-二正丙氧基喹唑啉-4-基)-lH-四唑-1-基)甲基)苯胺m) 4-(l-((l-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)_1H-四唑-5-基)6，7-二正丙氧基喹唑啉 n) 6，7- 二正丙氧基-4- (1-(吡啶-2-基甲基)-1H-四唑-5-基)喹唑啉。3.一种用于制备如权利要求1中要求保护的式I的4-(四唑-5-基)_喹唑啉衍生物 或其盐的方法， 式I其中ruW、!^和R2具有如上文所定义的含义，所述方法包括 (a)用卤化剂处理式A的化合物以获得式B的4-卤代喹唑啉衍生物，其中所述卤化剂 如亚硫酰商、三商化磷、五商化磷、三商化磷酰， 其中n、W和礼具有如上文所定义的含义其中n、W、和X具有如上文所定义的含义；(b)用三烷基胺(NR3)在适合的溶剂中处理式B的化合物以获得式C的经取代的喹唑 啉基-4-三烷基季铵卤化物盐，所述适合的溶剂如甲苯、二甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜加普拉萨德康纳康驰，苏巴劳普拉，拉克西米安南特内利，穆达萨尼普拉雷迪，布疆加劳阿迪巴特拉卡利萨蒂亚，纳纳潘尼委卡拉筹德利，
申请(专利权)人：纳科法尔马有限公司，
类型：发明
国别省市：IN[印度]