作为抗癌药的7‑(吗啉基)‑2‑(N‑哌嗪基)甲基噻吩并[2，3‑c]吡啶衍生物制造技术

本发明专利技术涉及新系列的具有以下式I结构的经取代的7‑(吗啉基)‑2‑(N‑哌嗪基)甲基噻吩并[2，3‑c]吡啶。其中定义了R1、R2、R3和R4。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为抗癌药的7-(吗啉基)-2-(N-哌嗪基)甲基噻吩并[2，3-c]吡啶衍生物
本专利技术涉及一系列新的经取代的7-(吗啉基)-2-(N-哌嗪基)甲基噻吩并[2，3-c]吡啶，其可用于治疗脑、乳腺、肺、胰腺和前列腺等的多种癌症。本专利技术提供了一系列式I的新的经取代的7-(吗啉基)-2-(N-哌嗪基)甲基噻吩并[2，3-c]吡啶或其药学上可接受的盐，其中，R1可以是-H、-C1-C6烷基、-C3-C6环烷基、-C(O)R5、-S(O)2R5、-C(O)2R5、被R6取代的-C1-C6烷基、被R6取代的-C3-C6环烷基、-芳基、被R6取代的-芳基、被R6取代的-杂芳基等，R2、R3和R4可以独立地为-H，-OH，-SH，-卤素，-氨基，-氰基、硝基，-C1-C6烷基，-C3-C6环烷基，-芳基，-低级烷氧基，-C(O)R5，-S(O)2R5、-C(O)2R5、-C＝C(H)-R6、被R6取代的-氨基羰基、被R6取代或任选地含有-C3-C6的环烷基的-烷基氨基，烷基氨基羰基，-芳基氨基羰基，杂芳基，任选被H、氨基、含有C3-C6碳原子的氨基环烷基或氨基烷基取代的经取代杂芳基，含有1、2或3个杂原子(例如N、O、S)的稠合双环或三环杂芳基，任选被羟基、羟基烷基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、炔基、氰基、卤素、低级烷氧基或芳氧基取代或者任选被R6取代的经取代芳基等，R5可以是-H、-烷基、氨基、-氨基烷基、-N(alk)2、被R6取代的-芳基、被R6取代的杂芳基、被R6取代的-稠合杂芳基、-三氟甲基等，R6可选自-H、羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、-C1-C6烷基、-N(alk)2、-被取代的烷基(CH)0-6、-任选被取代的芳基、-任选被取代的杂芳基、-任选被取代的芳烷氧基、-芳基(羟基)烷基、-芳香族酰基氨基、-芳基磺酰基氨基、-低级烷氧基芳基磺酰基氨基、-羟基低级烷氧基苯乙烯基、-低级烷氧基芳氧基、-任选被取代的芳基烯基、-杂芳基烯基、-杂芳基炔基、-芳香族酰基炔基、-任选被N-取代的氨基低级烷基、-芳基氨基、-芳基烷基氨基等。
技术介绍
PCT申请WO2007/122410描述了通过PI3激酶机制工作并可用于治疗脑、乳腺、肺等的多种增殖性疾病的某些噻吩并[2，3-c]嘧啶化合物。先导化合物GDC-0941(现称为Pictilisib)的结构如下：某些作为PI3激酶的噻吩并[2，3-c]嘧啶WO2009071901A1描述了一类作为PI3激酶抑制剂的稠合三环三唑和噻吩衍生物，其有益于治疗炎性、自身免疫、心血管、神经变性、代谢性、肿瘤、伤害感受性或眼部疾病。美国专利申请no.20090247567A1描述了作为PI3激酶抑制剂的某些噻吩并[2，3-c]吡啶、稠合苯并吡喃和稠合苯并氧杂环庚三烯(benzoxipen)。US8653089描述了作为PI3激酶的p110δ同种型的选择性抑制剂的杂环化合物的制剂，其用于治疗炎症、免疫疾病和某些形式的癌症。用于其他应用的噻吩并[2，3-c]吡啶US3579526A描述了作为可用的染料中间体、杀虫剂、除草剂、农药和润滑油添加剂的一系列噻吩并吡啶化合物。GB2010249A描述了某些噻吩并[2，3-c]-[3.2-c]吡啶及其作为炎症抑制剂的治疗应用。GB2031428A描述了新的噻吩并[2，3-c]吡啶衍生物及其作为抗炎化合物的治疗应用。EP0292051A2描述了作为抗溃疡剂的2-[(噻吩并吡啶基甲基)硫基]苯并咪唑的制备。这些苯并咪唑和噻吩并吡啶衍生物是优良的抗溃疡剂。WO2000075145A1和US6232320描述了作为细胞黏附抑制性抗炎化合物的噻吩并吡啶和噻吩并嘧啶的制备。WO2005110410A2描述了作为激酶抑制剂的稠合杂环的制备。本专利技术提供了作为激酶抑制剂(特别是COT或MK2激酶)的化合物或药学上可接受的盐。本专利技术本专利技术的主要目的是提供一系列具有上述通式I的新的经取代的7-(吗啉基)-2-(N-哌嗪基)甲基噻吩并[2，3-c]吡啶或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一个目的是提供一系列具有上述通式I的新的经取代的7-(吗啉基)-2-(N-哌嗪基)甲基噻吩并[2，3-c]吡啶及其药学上可接受的盐，其是有效且选择性的PI3激酶抑制剂，并因此有益于治疗和预防多种人疾病(例如癌症)。而本专利技术的另一个目的是提供一系列具有上述通式I的新的经取代的7-(吗啉基)-2-(N-哌嗪基)甲基噻吩并[2，3-c]吡啶及其药学上可接受的盐，其对例如肺、胰腺等的实体瘤具有优异的体内活性。本专利技术的另一个目的是提供一系列具有上述通式I的新的经取代的7-(吗啉基)-2-(N-哌嗪基)甲基噻吩并[2，3-c]吡啶及其药学上可接受的盐的制备方法。专利技术详述因此，根据本专利技术的化合物是有效且选择性的PI3激酶抑制剂，并因此在治疗和预防多种人疾病(例如癌症)中是有益的。本专利技术涉及式I化合物及其药学上可接受的盐，其可以通过已知适用于化学相关化合物的任何方法制备。本专利技术涉及式I的新的经取代的7-(吗啉基)-2-(N-哌嗪基)甲基噻吩并[2，3-c]吡啶，其中，R1可以是-H、-C1-C6烷基、-C3-C6环烷基、-C(O)R5、-S(O)2R5、-C(O)2R5、被R6取代的-C1-C6烷基、被R6取代的-C3-C6环烷基、-芳基、被R6取代的-芳基、被R6取代的-杂芳基等，R2、R3和R4可以独立地为-H，-OH，-SH，-卤素，-氨基，-氰基，硝基，-C1-C6烷基，-C3-C6环烷基，-芳基，-低级烷氧基，-C(O)R5，-S(O)2R5，-C(O)2R5，-C＝C(H)-R6，被R6取代的-氨基羰基，被R6取代或任选地含有-C3-C6的环烷基的-烷基氨基，烷基氨基羰基，-芳基氨基羰基，杂芳基，任选被H、氨基、含有C3-C6碳原子的氨基环烷基或氨基烷基取代的经取代杂芳基，含有1、2或3个杂原子(例如N、O、S)的稠合双环或三环杂芳基，任选被羟基、羟基烷基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、炔基、氰基、卤素、低级烷氧基或芳氧基取代或者任选被R6取代的经取代芳基等，R5可以是-H、-烷基、氨基、-氨基烷基、-N(alk)2、被R6取代的-芳基、被R6取代的杂芳基、被R6取代的-稠合杂芳基、-三氟甲基等，R6可选自-H、羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、-C1-C6烷基、-N(alk)2、-被取代的烷基(CH)0-6、-任选被取代的芳基、-任选被取代的杂芳基、-任选被取代的芳烷氧基、-芳基(羟基)烷基、-芳香族酰基氨基、-芳基磺酰基氨基、-低级烷氧基芳基磺酰基氨基、-羟基低级烷氧基苯乙烯基、-低级烷氧基芳氧基、-任选被取代的芳基烯基、-杂芳基烯基、-杂芳基炔基、-芳香族酰基炔基、-任选被N-取代的氨基低级烷基、-芳基氨基、-芳基烷基氨基等。式I化合物及其药学上可接受的盐可以通过已知适用于化学相关化合物的任何方法制备。一般而言，该活性化合物可由合适的经取代的7-(吗啉基)-2-(N-哌嗪基)甲基-噻吩并[2，3-c]吡啶化合物制备，其来自于前体经取代噻吩并[2，3-c]吡啶衍生物。本专利技术的活性化合物可以通过以下合成方案I制备。其中R1、R2、R3和R4如上文中所定义。多种式I化合物通过以下方法制备：a本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的7‑(吗啉基)‑2‑(N‑哌嗪基)甲基噻吩并[2，3‑c]吡啶化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I的7-(吗啉基)-2-(N-哌嗪基)甲基噻吩并[2，3-c]吡啶化合物，其中，R1可以是-H、-C1-C6烷基、-C3-C6环烷基、-C(O)R5、-S(O)2R5、-C(O)2R5、被R6取代的-C1-C6烷基、被R6取代的-C3-C6环烷基、-芳基、被R6取代的-芳基、被R6取代的-杂芳基等，R2、R3和R4可以独立地为-H，-OH，-SH，-卤素，-氨基，-氰基，-硝基，-C1-C6烷基，-C3-C6环烷基，-芳基，-低级烷氧基，-C(O)R5，-S(O)2R5，-C(O)2R5，-C＝C-R6，被R6取代的氨基羰基，被R6取代或任选地含有-C3-C6的环烷基的-烷基氨基，烷基氨基羰基，-芳基氨基羰基，杂芳基，任选被H、氨基、含有C3-C6碳原子的氨基环烷基或氨基烷基取代的经取代杂芳基，含有1、2或3个杂原子如N、O、S的稠合双环或三环杂芳基，任选被羟基、羟基烷基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、炔基、氰基、卤素、低级烷氧基或芳氧基取代或者任选被R6取代的经取代芳基等，R5可以是-H、-烷基、氨基、-氨基烷基、-N(alk)2、被R6取代的-芳基、被R6取代的杂芳基、被R6取代的-稠合杂芳基、-三氟甲基等，R6可选自-H、羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、-C1-C6烷基、-N(alk)2、-被取代的烷基(CH)0-6、-任选被取代的芳基、-任选被取代的杂芳基、-任选被取代的芳烷氧基、-芳基(羟基)烷基、-芳香族酰基氨基、-芳基磺酰基氨基、-低级烷氧基芳基磺酰基氨基、-羟基低级烷氧基苯乙烯基、-低级烷氧基芳氧基、-任选被取代的芳基烯基、-杂芳基烯基、-杂芳基炔基、-芳香族酰基炔基、-任选被N-取代的氨基低级烷基、-芳基氨基、-芳基烷基氨基等。2.如权利要求1所述的化合物，其为i)5-[3-甲基-2-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-7-吗啉代-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基]嘧啶-2-胺或药理学上可接受的盐，ii)5-[2-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-7-吗啉代-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基]嘧啶-2-胺或其药理学上可接受的盐，iii)4-[5-(1H-吲唑-4-基)-2-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[2，3-c]吡啶-7-基]吗啉或其药理学上可接受的盐，iv)[3-[2-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-7-吗啉代-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基]苯基]甲醇或其药理学上可接受的盐，v)3-[2-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-7-吗啉代-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基]苯胺或其药理学上可接受的盐，vi)4-[5-(1H-吲唑-4...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜尔加·普拉萨德·科娜干基，苏巴·朗·普拉，拉玛·克里希纳·皮利，拉克希马纳·维斯瓦·文卡塔·帕万·库马尔·马杜拉，斯里尼瓦萨·克里希纳·默西·孔杜里，亚纳基·拉马·朗·拉维，纳加·瓦桑塔·斯里尼瓦苏·武帕拉帕蒂，桑迪普·库马尔·托塔，普拉·雷迪·穆达萨尼，卡利·萨蒂亚·布詹加·朗·阿迪布哈特拉，文卡亚·乔达里·南纳帕内尼，
申请(专利权)人：纳科法尔马有限公司，
类型：发明
国别省市：印度,IN