可用于胆固醇动员的化合物、组合物和方法技术

本发明专利技术涉及可用于胆固醇动员的化合物、组合物和方法。本发明专利技术还涉及药学活性杂环化合物及其药学上可接受的盐和水合物、以及包含它们的组合物的类别。本发明专利技术也涉及用于治疗或预防疾病或障碍的方法，所述方法包括：施用治疗或预防有效量的本文所述的化合物。

Compounds, compositions, and methods useful for cholesterol mobilization

The present invention relates to compounds, compositions and methods that may be used for cholesterol mobilization. The invention also relates to pharmaceutically active heterocyclic compounds and their pharmaceutically acceptable salts and hydrates, and to the categories comprising their compositions. The present invention also relates to methods for treating or preventing diseases or disorders that include the use, treatment, or prevention of effective amounts of compounds described herein.

【技术实现步骤摘要】
可用于胆固醇动员的化合物、组合物和方法本申请为一项专利技术专利申请的分案申请，其母案的申请日为2011年10月18日、申请号为201180061000.7(PCT/US2011/056780)、专利技术名称为“可用于胆固醇动员的化合物、组合物和方法”。本申请要求2010年10月18日提交的美国临时申请号61/394,136和2011年2月18日提交的美国临时申请号61/444,212的权益，它们各自的公开内容特此通过引用整体并入本文。
本专利技术提供了治疗或预防受试者中的异常状况的化合物、组合物和方法。
技术介绍
在人体中循环的胆固醇由血浆脂蛋白携带，所述血浆脂蛋白是复合脂和蛋白组合物的颗粒，其在血液中运输脂类。两类携带胆固醇的血浆脂蛋白是低密度脂蛋白(“LDL”)和高密度脂蛋白(“HDL”)。认为LDL颗粒负责在体内将胆固醇从肝脏（合成或从饮食来源获得胆固醇的场所）运输到肝外组织。另一方面，认为HDL颗粒辅助将胆固醇从肝外组织运输到肝脏，在肝脏中分解和消除胆固醇。这样的胆固醇从肝外组织向肝脏的运输被称作“胆固醇逆向转运”。胆固醇逆向转运(“RCT”)途径具有3个主要步骤：(i)胆固醇流出，即从各种外周细胞库初步去除胆固醇；(ii)通过卵磷脂:胆固醇酰基转移酶(“LCAT”)的作用，进行胆固醇酯化，由此防止流出的胆固醇重新进入细胞；和(iii)由HDL摄取胆固醇酯，并将HDL-胆固醇酯复合物递送至肝细胞。RCT途径由HDL颗粒介导。最近描述了肝脏中的涉及F1-ATP酶和P2Y13受体的途径(Martinez等人.2003Nature421;75-79)，该途径调节HDL-胆固醇除去。最近描述了F1-ATP酶亚基的核苷酸酶活性在肝细胞的细胞表面处的存在，从而允许ATP水解为ADP，所述ADP又刺激P2Y13受体活性，从而导致细胞对HDL的摄入(Jacquet等人.2005CellMolLifeSci62;2508-2515)。近年来，Fabre等人(Fabre等人.Hepatology52;1477-1483)证实了小鼠中P2Y13r和胆固醇逆向转运之间的关联。
技术实现思路
在一个实施方案中，本专利技术提供了下式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中R1、R2和R3中的每一个独立地是H、-OH、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)(烷基)、烃基、-O-烃基、芳基、-O-芳基、芳烷基、-O-芳烷基、杂芳基、-O-杂芳基、杂环基、-O-杂环基、卤素、-OCF3、-C(O)O(烷基)、-OC(O)(烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)(烷基)、-NHC(O)(烷基)、N(烷基)C(O)(烷基)、-OC(O)O(烷基)、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(烷基)、-OC(O)N(烷基)(烷基)、-CHNH、-CHN(烷基)或-SO2NH2；R4是-H、-OH、-COOH、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)(烷基)、-烃基、-O-烃基、-芳基、-O-芳基、-芳烷基、-O-芳烷基、-杂芳基、-O-杂芳基、-杂环基、-O-杂环基、-卤素、-C(O)O(烷基)、-OC(O)(烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)(烷基)、-NHC(O)(烷基)、N(烷基)C(O)(烷基)、-OC(O)O(烷基)、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(烷基)或-OC(O)N(烷基)(烷基)；Z1是CH2、S、O、NH、N-烃基、N-芳基、N-杂芳基或N-杂环基；Z2是CH或N；且n是1-6的整数。在另一个实施方案中，本专利技术提供了下式(II)的化合物及其药学上可接受的盐，其中每个R9独立地是-H、-烃基、-芳基、-芳烷基、-杂芳基、-杂环基、-C(O)O(烷基)、-OC(O)(烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)(烷基)、-NHC(O)(烷基)、N(烷基)C(O)(烷基)或-SO2NH2；每个R10独立地是-H、-OH、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)(烷基)、烃基、-O-烷基、-O-烯基、芳基、-O-芳基、芳烷基、-O--芳烷基、杂芳基、-O-杂芳基、杂环基、-O-杂环基、卤素、-OCF3、-C(O)O(烷基)、-OC(O)(烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)(烷基)、NHC(O)(C2-C10-烷基)、N(烷基)C(O)(烷基)、-OC(O)O(烷基)、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(烷基)、-OC(O)N(烷基)(烷基)、-CHNH、-CHN(烷基)或-SO2NH2；Q1、Q2和Q3中的每一个独立地是CR10或N；X是CHR10、S、O或NR9；且每个m独立地是0-3的整数。在另一个实施方案中，本专利技术提供了下式III的化合物：及其药学上可接受的盐，其中R1、R2和R3中的每一个独立地是H、-OH、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)(烷基)、烃基、-O-烃基、芳基、-O-芳基、芳烷基、-O-芳烷基、杂芳基、-O-杂芳基、杂环基、-O-杂环基、卤素、-OCF3、-C(O)O(烷基)、-OC(O)(烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)(烷基)、-NHC(O)(烷基)、N(烷基)C(O)(烷基)、-OC(O)O(烷基)、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(烷基)、-OC(O)N(烷基)(烷基)、-CHNH、-CHN(烷基)或-SO2NH2；R5是-H、-OH、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)(烷基)、烃基、-O-烃基、芳基、-O-芳基、芳烷基、-O-芳烷基、杂芳基、-O-杂芳基、杂环基或-O-杂环基；Z1是CH2、S、O、NH、N-烃基、N-芳基、N-杂芳基或N-杂环基；Z2是CH或N；且n是1-6的整数。在另一个实施方案中，本专利技术提供了下式IV的化合物：及其药学上可接受的盐，其中R1是H、-OH、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)(烷基)、烃基、-O-烃基、芳基、-O-芳基、芳烷基、-O-芳烷基、杂芳基、-O-杂芳基、杂环基、-O-杂环基、卤素、-OCF3、-C(O)O(烷基)、-OC(O)(烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)(烷基)、-NHC(O)(烷基)、N(烷基)C(O)(烷基)、-OC(O)O(烷基)、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(烷基)、-OC(O)N(烷基)(烷基)、-CHNH、-CHN(烷基)或-SO2NH2；Z1是CH2、S、O、NH、N-烃基、N-芳基、N-杂芳基或N-杂环基；和Z2是CH或N。在另一个实施方案中，本专利技术提供了下式V的化合物：及其药学上可接受的盐，其中R1、R2和R3中的每一个独立地是H、-OH、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)(烷基)、烃基、-O-烃基、芳基、-O-芳基、芳烷基、-O-芳烷基、杂芳基、-O-杂芳基、杂环基、-O-杂环基、卤素、OCF3、-C(O)O(烷基)、-OC(O)(烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)(烷基)、-NHC(O)(烷基)、N(烷基)C(O)(烷基)、-OC(O)O(烷基)、-OC(O)N本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
2010.10.18 US 61/394136;2011.02.18 US 61/4442121.式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中R1、R2和R3中的每一个独立地是H、-OH、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)(烷基)、烃基、-O-烃基、芳基、-O-芳基、芳烷基、-O-芳烷基、杂芳基、-O-杂芳基、杂环基、-O-杂环基、卤素、-OCF3、-C(O)O(烷基)、-OC(O)(烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)(烷基)、-NHC(O)(烷基)、-N(烷基)C(O)(烷基)、-OC(O)O(烷基)、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(烷基)、-OC(O)N(烷基)(烷基)、-CHNH、-CHN(烷基)或-SO2NH2；R4为-OH、-COOH或-C(O)O(烷基)；Z1为CH2、S、O、NH、N-烃基、N-芳基、N-杂芳基或N-杂环基；Z2为N；和n为1-6的整数。2.权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1为2-卤素。3.权利要求2所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R2和R3的每一个独立地是H或烷基。4.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：或任何上述物质的药学上可接受的盐。5.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：Ih(外消旋体):或其药学上可接受的盐。6.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：Ih(R-异构体)：或其药学上可接受的盐。7.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：Ih(S-异构体)：或其药学上可接受的盐。8.组合物，其包含有效量的权利要求1的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐以及药学上可接受的媒介物或载体。9.权利要求8所述的组合物，其中所述组合物配制成用于口服给药。10.权利要求8所述的组合物，其中所述组合物是片剂或胶囊剂的形式。11.权利要求8所述的组合物，其中所述化合物或其盐以约1mg至约1,000mg的量存在。12.权利要求1的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防脂蛋白代谢障碍。13.权利要求12所述的用途，其中所述脂蛋白代谢障碍是：血脂异常、异常脂蛋白血症、脂蛋白过度产生或缺乏、总胆固醇升高、低密度脂蛋白浓度升高、甘油三酯浓度升高、胆汁中的脂质消除、代谢障碍、胆汁中的磷脂消除、胆汁中的氧化固醇消除、或过氧化物酶体增殖物活化的受体-相关的障碍。14.权利要求1的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药...

【专利技术属性】
技术研发人员：DC安尼丘，JLH达索瓦，R巴巴拉斯，V科楚贝，D科瓦尔斯基，OG罗丁，O若弗鲁瓦，A热皮拉，
申请(专利权)人：塞伦尼斯医疗控股有限公司，
类型：发明
国别省市：法国,FR