本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及伏立康唑在制备治疗或预防癫痫药物中的应用。经过戊四唑（PTZ）诱导斑马鱼癫痫模型筛选化合物，伏立康唑可显著降低癫痫斑马鱼快速运动距离（V>20mm/sec），但对总的运动距离无影响，说明其在无毒浓度下，伏立康唑在治疗或预防癫痫疾病中表现出较好的药效。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药
，具体地说是伏立康唑在制备治疗或预防癫痫药物中的 应用。
技术介绍
癫痫（印il印sy)是慢性反复发作性短暂脑功能失调综合征，以脑神经元异常放电 引起反复痫性发作为特征。癫痫发作可表现运动、感觉、意识、精神、行为和自主神经等功能 异常。癫痫是神经系统常见疾病之一，全球约5000万患者，发病率约1%。癫痫可发生在任 何年龄段，与性别、社会经济地位无关。癫痫死亡率约为20%，给家庭、社会造成很大的负担。 目前，经过现有的抗癫痫药物治疗，仍有大约30%的患者耐药不能控制。药物不能控制 的癫痫即难治性癫痫的死亡率更高，可达50%，尽管对于药物不能控制的癫痫目前多采用手 术治疗，但适合手术的患者只占一小部分。因此，寻找有效和安全的抗癫痫治疗药物是生物 医学重要的目标之一 。 啮齿类癫痫模型包括最大电休克模型，点燃模型，戊四唑（PTZ)、海仁酸、青霉素等 诱导癫痫模型，这些模型对于癫痫药物研发及机制研究起到了重要的作用。但是，现阶段癫 痫依然是一个棘手的医学问题，其机制尚不清楚。斑马鱼是一种脊椎动物，与人类基因同源 性高达85%，其信号传导通路与人类基本近似，生物结构和生理功能与哺乳动物高度相似， 具有体积小(可用微孔板分析)、发育周期短、体外受精、透明（可直接用肉眼和解剖显微镜 观察)、单次产卵数较高等特点。斑马鱼模型既具有体外实验快速、高效、低廉、用药量小 等优势，又具有哺乳类动物实验预测性强、可比度高、可观察多个器官等优点，近年已在化 合物药效、毒性评价中得到广泛应用。在斑马鱼胚胎发育早期多巴胺系统、5羟色胺 系统和Y-氨基丁酸(简称GABA)系统发育，并且具有相应的功能。这为斑马鱼在神经系统 疾病中的应用提供了可能。PTZ是Y-氨基丁酸受体拮抗剂，而GABA是脑内重要的抑 制性神经递质，抑制GABA后可诱导癫痫发作。按照这种诱导机制，PTZ诱导大鼠癫痫模型可 筛选各种作用机制的抗癫痫药物，癫痫的分级参照1972年Racine制定的标准可以分 为：一级：静止不动伴随有嘴部/面部运动；二级：点头及落水狗样抖动；三级：前肢阵挛； 四级：站立及双侧前肢阵挛；五级：持续站立及跌倒；六级：狂奔及尖叫。Baraban and Berghmans应用同样的机制，建立了 PTZ诱导斑马鱼癫痫模型，可模拟哺乳动物癫痫状态， 斑马鱼表现为运动增加、快速的"涡旋行为"及阵挛发作。多位研究者利用PTZ诱 导斑马鱼癫痫模型验证了多种作用机制的抗癫痫药物在此模型中均能表现出一定的药效， 包括钠离子阻滞剂：卡马西平、苯妥因纳；钙通道阻滞剂：加巴喷丁；抑制囊泡释放药：左乙 拉西坦；GABA受体激动剂：地西泮；改变GABA再摄取和分解的药物：丙戊酸钠等。 2012年国外研究者利用斑马鱼癫痫模型从2000个已知活性的化合物中，筛选出46个有潜 在抗癫痫作用的化合物。这些化合物包括留族化合物、抗炎、抗氧化、血管扩张剂、杀虫剂、 除草剂，相关药物进入后续研发阶段。因此，斑马鱼癫痫模型可以高通量高效筛选抗癫 痫药物，这对癫痫药物的研发意义重大。 综上所述，利用斑马鱼癫痫模型高通量筛选抗癫痫药物，寻求新的化合物来有效 治疗或预防癫痫已成为研发热点，开发具有自主知识产权的抗癫痫药物迫在眉睫。 伏立康唑(英文名称：Voriconazole ;中文名称：伏立康唑；化学名称： (2R，3S) -2- (2, 4-二氟苯基）-3- (5-氟嘧啶-4-基）-I- (1H-1，2, 4-三唑-1-基）-2- 丁醇； 分子式=C16H14F3N5O,分子量：349. 3)是广谱抗真菌药物，其作用机制是抑制真菌中由细胞色 素 P450介导的14 α -甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成。伏立康唑的化学结构 式如下： 至今尚未见有关伏立康唑抗癫痫活性及抗癫痫祀点活性的相关报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供伏立康唑在制备治疗或预防癫痫药物中的新用途。 本专利技术的目的是通过以下技术方案实现的：现有化合物伏立康唑，结构式如下：本专利技术利用PTZ诱导斑马鱼癫痫模型进行伏立康唑治疗或预防癫痫药效学实验。PTZ 是Y -氨基丁酸(简称GABA)受体拮抗剂，PTZ诱导后，早期即刻基因 e-fas上调，斑马鱼 立即表现出运动增加、快速的"涡旋行为"及阵挛发作，这与人类癫痫发作症状相似。利用 View Point行为学分析仪记录斑马鱼运动轨迹,利用该软件分析快速运动距离,筛选抗癫 痫药物。该方法简单，高效，高通量。本专利技术提供了伏立康唑在PTZ诱导斑马鱼癫痫模型中， 可以显著的降低斑马鱼快速运动距离(相当于哺乳动物的癫痫状态)，对总的运动距离无影 响，说明在无毒浓度下，伏立康唑表现出较好的抗癫痫药效，这表明伏立康唑可以治疗或预 防癫痫的发生。 本专利技术伏立康唑价格低廉、安全性高、原料来源广泛，辅以药学上可接受的辅料， 采用常规制剂技术即可制成各种口服、注射，具有良好的开发前景。【附图说明】 图I PTZ诱导斑马鱼癫痫模型轨迹图。红色代表V>20mm/sec的运动轨迹，绿色代 表4 mm/sec〈 V <20mm/sec的运动轨迹，黑色代表V <4mm/sec的运动轨迹。苯妥英钠在 300 μΜ浓度下，能显著降低快速运动距离，癫痫治疗效率达59% (/?〈 0.01);筛选的化合 物Cmp3为伏立康唑，单浓素筛选中100 μ M浓度下，能显著降低快速运动距离，癫痫治疗效 率达 62% (/?〈0· 01)。 图2伏立康唑抗癫痫药效柱状图。空白组快速运动距离为100 mm，溶剂组和模型 组与空白组相比，快速运动距离显著增加(/?〈 0. 01， P〈 0. 01)，表明PTZ诱导斑马鱼癫 痫模型成功，且表现为快速运动距离增加。模型组与溶剂组相比，快速运动距离无差异，表 明溶剂DMS01. 0%对斑马鱼行为无影响。苯妥英钠在300 μ M浓度下，能显著降低快速运动 距离，癫痫治疗效率达59% (/?〈 0.01);伏立康唑单浓素筛选中100 μ M浓度下，能显著降 低快速运动距离，癫痫治疗效率达62% (/?〈 0.01)。 图3伏立康唑在100 μ M浓度的对正常斑马鱼总的运动距离抑制率为2%，均无统 计学差异，结果表明其在此浓度下，斑马鱼无毒性反应。 图4在PTZ诱导癫痫模型中，伏立康唑在100 μ M浓度抗癫痫抑制率分别为54% (ρ〈0. 01)，表现出较好的抗癫痫效果。 图5伏立康唑在100 μΜ浓度对PTZ诱导斑马鱼癫痫模型轨迹图。红色代表 V>20mm/sec的运动轨迹，绿色代表4 mm/sec〈 V <20mm/sec的运动轨迹，黑色代表V <4mm/ sec的运动轨迹。【具体实施方式】 下面结合附图和实施例对本专利技术作进一步阐述，但本专利技术的保护范围并不限于 此。 实施例一定量观察单浓度伏立康唑在斑马鱼癫痫模型中的药效 斑马鱼： 本实施例使用的斑马鱼为野生型斑马鱼，饲养和使用标准严格参照美国实验动物管理 和使用委员会（IACUC)的要求进行。 养鱼水（Fish water): 配置方法：IL 反渗透水（reverse osmosis (RO) water)加入 0.3g 海盐（Insta本文档来自技高网...
【技术保护点】
伏立康唑在制备治疗或预防癫痫药物中的应用。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李春启，周娟，宋如顺，郭胜亚，高羽军，吴耀东，
申请(专利权)人：杭州雷索药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。